Científicos de los Institutos Gladstone, en San Francisco, California (Estados Unidos), han descubierto cómo la interacción entre dos proteínas en el cerebro promueve la degradación y la muerte de neuronas que lleva a la enfermedad de Parkinson. Se trata de LRRK2 y la alfa-sinucleína, y los resultados sientan las bases para el desarrollo de tratamientos que se dirigen a los mecanismos subyacentes de la enfermedad. En el último número de la revista ‘Journal of Neuroscience’, investigadores liderados por Steve Finkbeiner aprovecharon la potencia de su microscopio robótico para hacer un seguimiento de la vida útil de las neuronas individuales en el tiempo. El microscopio se ha utilizado para estudiar una variedad de enfermedades neurodegenerativas y en este trabajo centró su atención en LRRK2, la causa genética más común de Parkinson.
Los investigadores generaron neuronas a partir de dos fuentes: ratas modificadas genéticamente para tener LRRK2 mutante y neuronas humanas derivadas de las células de la piel de pacientes con párkinson relacionado con LRRK2. A continuación, realizaron un seguimiento de estas células en el tiempo, el control de la acumulación de LRRK2 mutante y cómo la acumulación condujo a la muerte celular.
“Curiosamente, encontramos que ni la actividad quinasa ni los cuerpos de inclusión (IB) fueron la causa directa de la toxicidad celular que conduce a la muerte neuronal. En cambio, la causa subyacente de la muerte celular parece estar directamente relacionada con la acumulación dispersa de LRRK2 mutante”, explica Gaia Skibinski, autora principal del artículo.
Pero a medida que el equipo investigó aún más en las vidas de estas neuronas, detectó una interacción única entre LRRK2 mutante y alfasinucleína, otra proteína que ha sido asociada con la enfermedad de Parkinson. La investigación ha demostrado que los pacientes de Parkinson con mutaciones de LRRK2 a menudo muestran una acumulación anormal de la alfa-sinucleína, pero hasta ahora, la naturaleza exacta de la relación entre estas dos proteínas estaba poco clara.
“Encontramos que tanto en la rata como en modelos celulares humanos, la eliminación de la alfa-sinucleína redujo la muerte celular causada por LRRK2 mutante. Cuando miramos más de cerca, nos encontramos con que la pérdida de la alfa-sinucleína condujo a una caída inmediata en LRRK2”, continúa Skibinski. El equipo lanza la hipótesis de que, en los pacientes con LRRK2 mutante, la acumulación de alfa-sinucleína dificulta la capacidad de la célula para eliminar LRRK2, lo que conduce a su acumulación. Con el tiempo, la acumulación de LRRK2 se convierte en tóxica para la célula y ésta muere. “El descubrimiento de una relación sinérgica entre dos proteínas conocidas desde hace tiempo por jugar un papel en la enfermedad de Parkinson es un gran paso hacia el desarrollo de medicamentos que ataquen los mecanismos subyacentes de la enfermedad”, destaca Finkbeiner.
