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La inmunoterapia ha sido durante muchos años el tratamiento estándar en carcinoma renal hasta que llegaron los nuevos fármacos. Sin embargo, esta estrategia se retomará puesto que se está avanzando hacia la inmunoterapia dirigida.
“Ahora hemos conocido que realmente tenemos fármacos como ipilimumab, o más recientemente PD-1 y el ligando de PD-1, que regulan la inmunoterapia, y además con mucha menos toxicidad, por lo que considero que marcan la senda de los próximos años”, explicó a GM Joan Carles, jefe de la Sección de Cáncer Genitourinario del Servicio de Oncología Médica del Hospital Vall de Hebrón de Barcelona, y del programa de este tipo de cáncer del Instituto de Investigación Oncológica del centro (VHIO), durante el primer Workshop sobre carcinoma de células renales celebrado entre el centro catalán y la Clínica Cleveland de Estados Unidos.
Para Brian I. Rini, director médico en el Departamento de Tumores Sólidos y de Urología del Cleveland Clinic Taussing Cancer Institute, el futuro en este campo pasa por la inmunoterapia con el anticuerpo PD-1 y la vacuna IMA09, que se está testando, compuesta por péptidos asociados a los carcinomas renales. Ahora bien, como puntualizó Carles, en su equipo ya habían participado en un estudio previo de la vacuna, que sólo será válida para un subgrupo de pacientes con un HLA específico. “Regulando PD-1, puesto que el 70-80 por ciento de los pacientes expresan este ligando, podemos actuar sobre muchos más enfermos que con la vacuna, que es sólo para un 30 por ciento de los enfermos”, aclaró.
Por otro lado, Rini invitó a reflexionar sobre cuándo iniciar la terapia, y sobre cuál debería ser la terapia de elección dentro de los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
En este sentido, hizo alusión al estudio Pisces, sobre preferencia terapéutica de los pacientes, que se ha presentado este año en el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y que no ha estado libre de polémica. En este estudio cruzado, 169 pacientes fueron divididos en dos ramas, una con pazopanib y otra con sunitinib durante diez semanas, con un periodo de reposo farmacológico de dos semanas, y otras diez recibiendo el otro tratamiento. Al final de la segunda fase, el 70 por ciento de los pacientes se decantó por pazopanib, el 22 por ciento por sunitinib, y un 8 por ciento no tuvo preferencia. Lo más sorprendente, según Rini, es que pazopanib registró más efectos adversos, como diarrea, que sunitinib. Ahora bien, como añade Carles, “la toxicidad es muy relativa, pazopanib en algunos factores es menos tóxico que sunitinib, y esto el paciente lo valora en conjunto”.
Para Carles, el problema es que este estudio ha salido antes que el ensayo de no inferioridad Compaq, que compara pazopanib y sunitinib. “Lo importante es saber si a menos toxicidad, es igual de eficaz, y hasta que no tengamos el resultado del Compaq, es difícil establecerlo”, concluyó.
Hipertensión y respuesta
Por otro lado, Jorge A. García, del mismo Departamento que Rini en Cleveland Clinic Taussing Cancer Institute, realizó una actualización sobre los factores predictivos en cáncer renal. Indicó que, en la actualidad, la selección de la terapia de primera línea no está conducida de forma biológica y no se logran respuestas duraderas en los pacientes. A su juicio, si se lograran marcadores tempranos, se podrían definir fenotipos moleculares de resistencia y también optimizar el coste-eficacia de los nuevos agentes para enfermedad avanzada.
Ahora bien, si en la actualidad no existe ningún biomarcador válido en cáncer renal que prediga la respuesta al tratamiento, o que permita saber si hay que reducir la dosis para obviar toxicidades, son varios los parámetros “candidatos” que pueden dar aportar pistas. Por ejemplo, efectos adversos como la hipertensión o el hipotiroidismo se han correlacionado con una mejor respuesta. “La presión diastólica elevada predice una supervivencia más prolongada con axitinib y sunitinib”, puntualizó García.
De hecho, citó un estudio con axitinib en el que los pacientes que ya desarrollaban toxicidad desde el inicio tenían mejor tiempo hasta progresión que el grupo de enfermos en los que después se escalaba o no la dosis.
A este respecto, Carles propone determinar los niveles sanguíneos, igual que se realiza en otros tumores, como los GIST con imatinib, para correlacionar el nivel de dosis con la respuesta del paciente. “El problema es que no podemos hacerlo inmediatamente; desarrollamos toxicidad pero creo que está regulada por los polimorfismos que regulan el metabolismo del fármaco y por otros mecanismos que nos pueden dar mayor eficacia del fármaco”, explica el experto, añadiendo que lo que desconocen es el nivel de dosis.
Por otro lado, García nombró el estatus de VHL, que puede estar mutado, metilado o nativo (wild type). Así, la tasa de respuesta global a una terapia dirigida a VEGF es del 52 por ciento en pacientes con pérdida de función de las mutaciones de VHL, mientras que los que presentan este parámetro sin mutación (wild type) es del 31 por ciento. Y la expresión de HIF correlaciona con las moléculas más o menos responsables del cáncer renal. Si está sobreexpresado, los resultados parecen ser peores.
En cualquier caso, los expertos tienen claro que la próxima generación de ensayos debe estar focalizada al desarrollo de biomarcadores, pues la realidad actual es que, a pesar de disponer de tratamientos activos, un 20-25 por ciento de los pacientes con cáncer renal progresa.
En cuanto a tratamiento en segunda línea, Rini considera que la inhibición de VEGF está avalada por datos científicos más convincentes que los obtenidos con inhibidores de MTOR.
El estatus de VHL parece condicionar la tasa de respuesta global a una terapia antiVEGF
Una mayor tasa de toxicidad se correlaciona con una supervivencia más prolongada
