Inhibir CPEB4 frena la angiogénesis patológica por cirrosis en ratones

La cirrosis hepática se encuentra entre las primeras diez causas de muerte en adultos en los países occidentales. Entre sus principales factores desencadenantes destacan la hepatitis C, el alcoholismo o la obesidad. Una de las complicaciones más comunes asociadas a esta enfermedad del hígado es la angiogénesis patológica. Ésta se produce porque la cirrosis genera cicatrices en el hígado, lo que dificulta cada vez más la circulación sanguínea en este órgano y causa hipertensión portal. En un intento de reestablecer el equilibrio de la circulación, se generan vasos sanguíneos colaterales, pero fuera del hígado, como una especie de bypass. El problema es que esta red de vasos exteriores monopoliza parte de la sangre que debería irrigar el hígado. Y estos vasos forman varices en el esófago y estómago de los pacientes. Asimismo, son vasos y varices muy frágiles, de mala calidad, que, en muchas ocasiones, se acaban rompiendo y causan hemorragias que pueden conducir a la muerte del paciente.

Por tanto, sería necesario revertir o frenar esta generación patológica de vasos sanguíneos, pero, a día de hoy, no hay ningún tratamiento que lo consiga.

Papel de CPEB4

Ahora, científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y del

Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps) han realizado un experimento en modelos animales que ha permitido identificar la proteína CPEB4 como la molécula a inhabilitar para evitar la generación de nuevos vasos sanguíneos anómalos asociados a cirrosis.

Como explica Raúl Méndez, investigador Icrea del IRB, han observado en ratones knockout que si “se les inhibe mediante terapia génica el gen que codifica la proteína CPEB4, se bloquea la angiogénesis patológica cuando se les induce cirrosis”. Los resultados del estudio se publican en el último número de Gastroenterology.

Un aspecto clave de este trabajo es que se frena la angiogénesis patológica, pero no la normal. Es decir, la que necesita el hígado para que la circulación sanguínea funcione correctamente. Méndez explica que “ya se sabía que cuando se produce angiogénesis patológica se generan niveles muy elevados de la proteína VEGF (vascular endothelial growth factor)”. Por eso, una estrategia que se ha intentado seguir en los últimos años para frenar estos vasos sanguíneos anómalos es inhibir VEGF o los receptores de VEGF. Pero, como apunta Méndez, “estos fármacos inhiben la angiogénesis patológica pero también la normal, la que necesita el hígado para mantener su circulación sanguínea”. Pero, en este sentido, inhibir específicamente CPEB4 se ha mostrado como una estrategia segura. Méndez señala que, gracias a este trabajo, han podido discernir el papel que desempeñan en este proceso dos proteínas de la familia CPEB: la proteína CPEB1 y la CPEB4. “Éstas son un tipo de proteína de unión al ARN que tienen funciones secuenciales. CPEB1 se encarga del procesamiento del ARN en el núcleo. En el citoplasma, la CPEB4 se une a este RNA que ha procesado CPEB1 y lo activa. De este modo, se genera una hiperproducción de VGF”. Este proceso está silenciado en condiciones normales, pero se activa durante la angiogénesis patológica.

Mercedes Fernández, del Idibaps de Barcelona y otra de las autoras del estudio, comenta que “inhibiendo únicamente CPEB4 se frena la angiogénesis anormal en ratones, pero no la que necesita el hígado, ya que no se ataca directamente a los niveles elevados de VGF”.

Por tanto, los investigadores postulan a CPEB4 como una posible diana terapéutica para el tratamiento de esta generación anómala de vasos en los pacientes que sufren cirrosis. En el caso de los pacientes en los que este proceso ya se haya iniciado, “se lograría que los vasos anómalos fueran más vulnerables, ya que estos necesitan VGF para sean funcionales. Si se inhibiera CPEB4 y se reduce VGF, se lograría que los vasos fueran más susceptibles de degradarse y regresar”, añade Fernández. Pero esta inhibición de CPEB4 no se podría realizar mediante terapia génica en seres humanos.

Inhibir CPEB4 en seres humanos

En este sentido, Méndez consiguió recientemente revelar las estructuras atómicas de las proteínas CPEB. Como señala este experto, “ya tenemos en marcha un proyecto para desarrollar inhibidores para ellas”. En el proyecto también participa Modesto Orozco, del IRB, “que se encarga de realizar predicciones por ordenador con posibles inhibidores, que luego testaremos en modelos animales”, apunta Méndez.

En cuanto a los pacientes que se podrían beneficiar de este tratamiento, Méndez comenta que, probablemente, “estaría destinado a los pacientes con cirrosis provocada por hígado graso, ya que en el caso de la cirrosis por la hepatitis C ya hay tratamientos muy eficaces contra esta enfermedad, y la cirrosis ligada al alcoholismo está decreciendo”.

Cabe destacar que, en un trabajo publicado por el grupo de Méndez en 2012, se confirmaba que CPEB4 participa también en la angiogénesis ligada a los tumores. “Por tanto, los inhibidores que podamos desarrollar también podrían funcionar en los hepatocarcinomas, el principal cáncer de hígado”, señala Méndez.