Les mutacions oncogèniques que apareixen a la ruta KRAS/ PI3K/AKT són unes de les alteracions més freqüents en càncer. Malgrat que en alguns tipus de tumors es poden inhibir aquestes vies, el càncer colorectal (CCR) presenta una elevada resistència als tractaments amb inhibidors específics de PI3K o AKT. Per això, els experts intenten desenvolupar noves estratègies terapèutiques per evitar aquest problema.
Ara, el grup d’investigació de Cèl·lules Mare i Càncer del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) ha realitzat un estudi que demostra l’eficàcia d’una nova estratègia que permet revertir la resistència dels tumors colorectals a les teràpies amb inhibidors de la ruta PI3K/AKT. I ho ha demostrat en cultius cel·lulars i cèl·lules derivades de tumors de pacients en ratolins d’experimentació. Així, es van crear al laboratori models animals xenopacients capaços de reproduir amb precisió la malaltia humana ja que preserven les mateixes alteracions genètiques i clinicopatològiques originals de cada pacient. Els resultats de l’estudi es publiquen a la revista Clinical Cancer Research.
Com explica Héctor G. Palmer, investigador principal del grup de Cèl·lules Mare i Càncer del VHIO, el seu grup ja havia realitzat un estudi previ que explicava que la resistència intrínseca d’aquests tumors es deu “a que la ruta Wnt/beta-catenina es troba hiperactivada i provoca l’acumulació d’un factor, la beta-catenina, dins el nucli cel·lular, que interacciona amb la proteïna FOXO3a i bloqueja la capacitat d’aquesta per desencadenar l’apoptosi cel·lular”.
Inhibidors de les tankirases
Palmer comenta que el nou estudi demostra que la inhibició farmacològica simultània de les rutes Wnt/beta-catenina i PI3K/AKT redueix el creixement tumoral. Per inhibir la ruta Wnt/beta-catenina, els investigadors han fet servir una nova família de medicaments que estan en fase d’investigació preclínica. Concretament, “s’ha utilitzat un inhibidor de les tankirases, uns enzims que són necessaris perquè la ruta Wnt/beta-catenina estigui activada”. Els experts van observar que quan inhibeixen aquests enzims, la ruta es reprimeix. “Per tant, aquest fàrmac sensibilitza l’activitat antitumoral dels inhibidors de la via PI3K/AKT”, afegeix Palmer.
D’altra banda, els investigadors van observar que “hi ha tumors que són sensibles a la inhibició per se de la ruta Wnt/beta-catenina, un fet que no ens esperàvem”, explica Palmer. És a dir, administrant només els inhibidors d’aquesta ruta, el creixement del tumor era molt més lent. Palmer explica que aquest fet es deu a què aquestes cèl·lules tumorals en concret presenten elevats nivells de FOXO3a, que normalment no actua quan la ruta Wnt/beta-catenina es troba activada. “Però si s’inhibeix aquesta ruta, la proteïna FOXO3a pot induir la mort cel·lular de forma natural”. Palmer assenyala que, per tant, “hi ha una subpoblació de pacients amb metàstasi i elevats nivels de FOXO3a i beta-catenina, als quals si se’ls retira la beta-catenina amb un inhibidor de Wnt/beta-catenina s’observa un efecte inhibidor d’aquesta ruta per se”.
Un altre aspecte interessant d’aquest estudi és que aporta una nova metodologia per predir l’eficàcia d’aquest nou tractament combinat en pacients amb càncer colorectal.
Com explica Palmer, els investigadors van observar que per tal que els inhibidors de la via Wnt/beta-catenina siguin eficaços, “cal que hi hagi elevats nivells d’aquesta ruta al tumor, que es mesuren mitjançant l’acumulació de beta-catenina al tumor”. Mesurar aquesta acumulació, afegeix Palmer, es pot fer “mitjançant expressió gènica o biòpsia del tumor”. Per tant, segons aquest expert, “la utilització dels nivells de beta-catenina i FOXO3a com a biomarcadors de resposta als tractaments amb inhibidors de PI3K/AKT i Wnt/beta-catenina és un gran avenç que permetrà augmentar l’efectivitat en el tractament d’aquest tipus de tumors “.
