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Hay tumores, como el de próstata, que inicialmente responden bien a la quimioterapia, pero después se muestran resistentes, contribuyendo a la progresión de la enfermedad. Científicos del Hospital Monte Sinaí de Nueva York, liderados por los españoles Carlos Cordón-Cardo, jefe del Departamento de Patología, y Josep Domingo-Domenech, profesor asistente, han descubierto el porqué de esa resistencia: una subpoblación de células con las propiedades de células madre tumorales, resistentes a la quimioterapia y que participan en la progresión del tumor. Este descubrimiento, publicado en la revista Cancer Cell, puede contribuir al desarrollo de nuevos tests para un diagnóstico precoz del cáncer, test pronósticos y estrategias terapéuticas innovadoras.
El trabajo revela que estas células madre tumorales identificadas son capaces de multiplicarse a pesar de ser expuestas a quimioterapia, mientras que las células diferenciadas mueren. El equipo de Cordon-Cardo y Domingo-Do-menech generó modelos celulares resistentes a fármacos tratando líneas celulares de cáncer de próstata con dosis incrementadas de quimioterapia común, incluyendo docetaxel. Los investigadores identificaron una población celular que expresaba marcadores de desarrollo embrionario, y además, esas células mostraron funciones de células madre tumorales, entre ellas, la capacidad de iniciar el crecimiento de la célula tumoral. Después, el equipo evaluó muestras de tejidos humanos de cáncer de próstata y encontró que los pacientes con tumores más agresivos o metastásicos tienen más cantidad de esas células madre tumorales.
“Es la primera vez que se identifican células madre en cáncer de próstata que resisten a la quimioterapia y contribuyen a la progresión tumoral, indicando que es el ‘talón de Aquiles’ del cáncer”, ha señalado Cordón-Cardo. “Estos hallazgos culminan más de seis años de investigación, que han revelado de forma exitosa características del cáncer que son críticas para entender cómo funciona y progresa la enfermedad”, explica.
Terapias combinadas
El estudio también define una nueva estrategia terapéutica para pacientes con cáncer de próstata, que consiste en la combinación de quimioterapia estándar con dos agentes que inhiben marcadores, Notch y Hedgehog, asociados al desarrollo embrionario y la diferenciación celular. Los resultados muestran que la quimioterapia eliminó las células tumorales diferenciadas, mientras que los inhibidores de esos marcadores redujeron la población de células madre tumorales. Algunos de esos inhibidores ya están en ensayos clínicos, incluso algunos han sido aprobados por la FDA.
Para Antonio Llombart, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Arnau de Vilanova, el estudio de Cordón-Cardo y Domingo-Demenech es “complejo” pero con aspectos “muy interesantes” relativos a la identificación de células madre tumorales. “Son difíciles de identificar porque son células que carecen de prácticamente cualquier proteína de superficie. Y en este estudio definen unas células que carecen de los marcadores clásicos de la próstata, pero identifican otros dos marcadores, Nocht y Hedgehog, proteínas sobre-expresadas en estas células relacionadas con mecanismos de diferenciación celular. Además, son células que resisten a la quimioterapia con docetaxel y generan después nuevas líneas celulares de cáncer de próstata”. Según Llombart, “esto es lo que nos sucede en la práctica clínica. Docetaxel es un buen fármaco para el cáncer de próstata, ahora bien, nos permite controlar temporalmente la enfermedad, pero después se producen recaídas y la enfermedad vuelve a progresar”.
La hipótesis del equipo de Cordón-Cardo, según Llombart, es que estas líneas celulares serían las causantes de las recaídas precoces en pacientes con cáncer de próstata tras el tratamiento con docetaxel. Para el también miembro de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), ahora es momento de validar estos resultados en modelos animales, y uno de los problemas que se puede encontrar es el nivel de toxicidad de la combinación de los dos inhibidores. “Podría ser un callejón sin salida”, señala, ahora bien, este estudio abre la puerta a hacer ensayos clínicos combinando inhibidores específicos con quimioterapia en cáncer de próstata. Es necesario, según el especialista, validar la hipótesis en la clínica y comprobar si esta nueva estrategia terapéutica es capaz de eliminar o reducir la cantidad de células madre tumorales o curar a los pacientes.
Por último, Llombart explica que las células madre como mecanismo de resistencia a tratamientos y de recaídas en un tumor es una hipótesis que está bien documentada en otros tumores como algunos cerebrales, pero la discusión radica, concluye, en que no sabemos cómo identificarlas, y de ahí la importancia de este estudio.
