El gen PI3K está mutado en aproximadamente un 30 por ciento de los cánceres de mama y por ello son varios los inhibidores de esta vía de señalización que se están probando en ensayos clínicos con potenciales resultados.
Ahora bien, al mismo tiempo que se intenta demostrar su eficacia, se lucha por entender cuáles son las causas de resistencia a este tipo de tratamientos, y una de ellas es precisamente lo que se presentó durante el último congreso de la Asociación Americana para la Investigación en Cáncer (AACR), celebrado en San Diego (California).
En concreto, un estudio liderado por Pau Castel, investigador del Programa sobre Oncología Humana y Patogénesis del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York), revela que la pérdida del supresor tumoral PTEN es un factor frecuente de resistencias al tratamiento con la molécula BYL719 —que bloquea la actividad de la proteína PI3K-alfa—, actualmente en fase de investigación.
Lo han comprobado en una pequeña muestra de mujeres con tumores de mama que presentan mutaciones en el gen que codifica PI3K-alfa, que es PIK3CA. Y además, en un modelo de ratón a los que se ha inducido este tipo de cáncer, el tratamiento combinado con BYL719 y un inhibidor de PI3K-beta logra evitar la aparición de resistencias.
Como explica Castel, el inicio del estudio comenzó con el análisis de muestras de una paciente que dejó de responder a BYL719 en el contexto de un ensayo clínico. Secuenciando las muestras del tumor obtenidas antes de recibir esta terapia, y otras de dos tumores metastásicos desarrollados tras de la recaída, comprobaron que el tumor extendido al pulmón era resistente a BYL719. Pero en el otro, donde la expresión de PTEN continuaba intacta, se conservaba la sensibilidad a la terapia.
De hecho, como puntualiza Castel, sólo encontraron pérdida del gen PTEN y de sus mutaciones en el tumor de pulmón metastásico. Por ello generaron un modelo de ratón derivado del tumor humano, que reprodujo el mismo comportamiento y que, sin embargo, experimentó regresión tumoral al ser tratado con la citada combinación, o con un inhibidor de pan-PI3K en monoterapia. El análisis de muestras de nueve mujeres más, incluidas en el primer ensayo clínico con la terapia BYL719, mostró que dos de las que adquirieron resistencia al fármaco tenían tumores carentes de PTEN.
Aunque la muestra es pequeña y se requieren mayores estudios para confirmar los resultados, estos resultados sugieren que la pérdida de PTEN es “una causa relativamente común” de desarrollo de resistencias a BYL719 en pacientes con cáncer de mama, y de ahí que el uso conjunto de inhibidores de PI3k-alfa y PI3K-beta resulte prometedor.
Más beneficio con neratinib
En línea con el objetivo de precisar mejor el tratamiento en cáncer de mama, un estudio liderado por John Park, del UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center (San Francisco, California), ha identificado el subgrupo de pacientes que obtienen mayor beneficio de la terapia con el fármaco en investigación neratinib. En concreto, se trata de las pacientes que lo reciben en neoadyuvancia, junto a quimioterapia, y que presentan receptores hormonales negativos y HER2 positivo en un tumor precoz, no metastásico.
Mediante un algoritmo basado en las características moleculares de los tumores, el estudio fase II se ha realizado mediante aleatorización “adaptativa”. Es decir, la paciente con un determinado subtipo de tumor que entra en el ensayo es asignada de forma preferente a los regímenes de tratamiento que están funcionando mejor en pacientes con el mismo tipo de tumor.
