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El último congreso de la Academia Americana de Neurología (AAN), celebrado la pasada semana en Nueva Orleans, tuvo un claro protagonista. La esclerosis múltiple (EM) copó gran parte de las presentaciones orales y simposios relacionados, tanto con los avances en neurogenética y neuroimagen, como con la cantidad de datos presentados en relación con el arsenal de tratamientos disponibles, cada vez más amplio. Y dentro de este escenario, el primer tratamiento oral ha tenido un gran peso, con 35 comunicaciones, la mayoría sobre su utilización en la práctica clínica.
Fingolimod, comercializado por Novartis como Gilenya, sigue ofreciendo nuevos resultados desde su presentación en España en noviembre del año pasado. 35.000 pacientes están en tratamiento con este fármaco, un modulador del receptor esfingosina 1-fosfato (S1PR) indicado para el abordaje de las formas de esclerosis múltiple con recidivas. Así, durante el congreso de la AAN se presentaron los nuevos datos del estudio de extensión en fase III Freedoms, que muestra que los pacientes que pasaron de placebo a fingolimod tuvieron una reducción del 55 por ciento de la tasa anualizada de recidivas durante la fase de extensión, en comparación con la fase del estudio pivotal.
Asimismo, un número significativamente superior de pacientes que recibio tratamiento continuado con el fármaco, en comparación con los que fueron aleatoriamente asignados al inicio para recibir placebo, siguieron libres de recidivas (59 por ciento frente a 37 por ciento) y sin progresión confirmada de la discapacidad a los tres meses (74 por ciento frente a 66 por ciento). Las pruebas de resonancia magnética siguen reflejando una reducción en el índice de atrofia cerebral que, en el estudio central, era de un 38 por ciento en comparación con placebo a los dos años. “Los resultados indican una importante bajada en el número de brotes y en la discapacidad, se reducen las lesiones activas y hay un efecto positivo sobre el grado de atrofia, algo importante si se tiene en cuenta que la reducción cerebral en pacientes con EM es 2 ó 3 veces superior al de la población normal”, señaló el profesor Xavier Montalban, jefe del Servicio de Neuroinmunología y director del CEM-Cat del Hospital Vall d´Hebron, que también puso sobre la mesa los resultados del estudio Transform, en fase III, donde se compara fingolimod frente a interferón-beta-1a IM. Un estudio que pone de manifiesto la superioridad del primero en cuanto a menor número de brotes, con progresión de la enfermedad no significativa.
“Al cabo de siete años los pacientes que fueron incluidos en el primer estudio fase II siguen con el tratamiento con un grado de actividad de la enfermedad muy bajo, casi inexistente y están libres de actividad inflamatoria. Los datos presentados indican que a largo plazo el fármaco no sólo es efectivo, sino también seguro”, matizó el profesor Montalban. Una afirmación que corroboró el doctor Óscar Fernández, jefe del Servicio de Neurología y director de la Unidad de Neuroinmunología del Hospital Carlos Haya, que explicó los posibles efectos adversos como la bradicardia, que puede producirse con la toma del primer comprimido —cuando se saturan los receptores linfocitarios— y que obliga a que al paciente se le administre el fármaco en el hospital y se le monitorice las primeras seis horas. En este sentido, nuevos datos del estudio First indican que un 1,3 por ciento de los pacientes experimentaron bradicardia <45 bpm y ningún paciente experimentó un ritmo cardíaco <30 bpm. En referencia a la incidencia de bloqueo auroventricular de segundo grado fue de un 1,4 por ciento en la monitorización con Holter en las seis horas posteriores tras la administración del medicamento.”Estos son factores a tener en cuenta si tratamos con pacientes con cardiopatías o en tratamiento con betabloqueantes”, matizó el doctor Fernández. Asimismo, otro punto a considerar es la necesidad de que los pacientes tengan anticuerpos de la varicela zoster. En caso negativo, se debe recurrir a la vacunación y al mes comprobar si los han generado para comenzar el tratamiento.
En cuanto a la posibilidad de aparición de edema de la mácula, se produce en uno de cada 200 pacientes y se recomienda revisión oftalmológica cada tres meses. Por otro lado, como el resto de los tratamientos disponibles para la EM, está contraindicado en el embarazo, si bien, su mecanismo de acción reversible —a los dos2 meses su efecto ha desaparecido por completo— facilita a la mujer la posibilidad de planificar su maternidad.
Influencia en el SNC
Si bien las evidencias de las que se disponen no son suficientes para afirmarlo con rotundidad, parece que fingolimod podría tener un efecto positivo en el Sistema Nervioso Central (SNC) De este modo, según comentó el profesor Montalban, el fármaco traspasa la barrera macroencefálica y algunos estudios invivo y exvivo indican que podría tener un efecto neuroprotector. “Aún estamos en el terreno de la especulación pero sí es cierto que tenemos dos datos clínicos: la reducción de la progresión de la discapacidad comparada con placebo y de la atrofia cerebral ¿Están estos efectos del fármaco relacionados con la bajada de la inflamación o con el efecto neuroprotector sobre el SNC? Aún no lo sabemos”, apostilló el neurólogo.
Fingolimod está indicado en la actualidad en nuestro país en aquellos pacientes en los que no funcionan correctamente los tratamientos con interferones porque sigue habiendo actividad de la enfermedad. Sin embargo, los especialistas plantearon que en futuro es posible que esta indicación cambie hacia primera línea de tratamiento a medida que se vaya avanzando en la investigación. En este sentido, el estudio Earlims espera demostrar la superioridad del tratamiento con 0,5 miligramos de fingolimod en pacientes naïve en la reducción de la tasa de recidivas anualizada frente a la misma cantidad de fármaco después de tratamiento previo con interferones o acetato de glatirámero, algo que ya apuntó un ensayo clínico previo.
La alimentación, a estudio
Se calcula que en España podría haber unos 50.000 pacientes con esclerosis múltiple, aunque no todos están diagnosticados. El arsenal terapéutico seguirá aumentando en los próximos años, especialmente en el campo de los tratamientos orales, lo que unido al conocimiento de marcadores permitirá plantear opciones más adaptadas a las necesidades de cada paciente, puntualizó el doctor José María Prieto, de la Unidad de Esclerosis Múltiple del Complejo Universitario Hospital Santiago de Compostela. Se avanza por tanto hacia el tratamiento personalizado o a la carta, algo que, sin embargo, dificulta el hecho de que las causas de la enfermedad sigan siendo desconocidas. Las últimas investigaciones avanzan en epigenética, como se demostró durante en el congreso de la AAN.
No obstante, para el doctor Fernández el hecho de que la enfermedad se produzca en países desarrollados indica el importante peso de los cambios ambientales, la polución y el uso de antibióticos. “La alimentación parece estar muy involucrada. Se ha demostrado en animales que la destrucción de la flora intestinal por administración de antibióticos influia en el desarrollo de EM. Varios estudios van por tanto dirigidos a la microbiota intestinal y a la hipótesis de que un fenómeno local intestinal pueda producir una alteración dentro del SNC”, planteó.
Al respecto la doctora Mar Mendibe, de la Unidad de EM del Hospital de Cruces, hizo alusión a los estudios realizados sobre emigración que indican que los pacientes que han emigrado de una zona de alta frecuencia antes de los 15 años se llevan el riesgo de desarrollo de la enfermedad de ese lugar, mientras que aquellos que lo han hecho después de los 15 años adquieren el riesgo de la zona a la que llegan. “Se cree que hay algo en la infancia que altera el sistema inmunológico”, subrayó.
35.000 pacientes han sido ya tratados con el primer fármaco oral para la EM
Los pacientes naïve tratados con fingolimod podrán tener mejor respuesta al fármaco
Durante el congreso de la AAN también se presentaron nuevos datos de fase IIb para BAF312 (siponomod, desarrollado por Novartis), el hermano pequeño de fingolimod, que a diferencia de éste, no es activo contra todos los receptores S1P, sino únicamente contra subtipos 1 y 5, por lo que su mecanismo de acción es más específico. Para el doctor Guillermo Izquierdo, director de la Unidad de Gestión Clínica de Neurociencias del Hospital Virgen Macarena, es significativo el hecho de que la vida media del producto es de cinco días, lo que lo hace reversible y útil en el caso, por ejemplo, de mujeres que quieren quedarse embarazadas. En cuanto a efectividad, los datos disponibles son similares a fingolimod. El estudio presentado reflejó que el tratamiento con BAF312 comparado con placebo redujo las lesiones cerebrales observadas con resonancia magnética en hasta un 80 por ciento. Las recidivas fueron poco frecuentes y se redujeron con el tratamiento. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron cefaleas, bradicardia, mareos y nasofaringitis. “Siponomod está diseñado para reducir los efectos adversos. Con el estudio en fase III, que comenzará a finales de este año, se comprobará si se podrá retirar la monitorización hospitalaria del primer día que es necesario hacer con fingolimod”, aseveró Izquierdo.
España está a la cabeza en investigación en el campo de esclerosis múltiple, sin embargo, los investigadores temen que los recortes en presupuestos puedan cambiar esta situación, según manifestó el doctor Fernández. Por otro lado, el doctor Montalban comentó a su vez que ya se están planteando muchas dificultades para la implantación de innovaciones terapéuticas. “El precio de los fármacos es un factor decisivo para poder ser utilizados en la práctica clínica. Es una variable que va a pesar muchísimo más de lo que debiera”, concluyó el director del CEM-Cat.