Desde que en el año 2005 se inició la secuenciación masiva del genoma humano, con el desarrollo de la denominada NGS (NextGenerationSequencing), se ha producido un extraordinario cambio cualitativo y cuantitativo en el estudio de los genes implicados la susceptibilidad a padecer ciertas enfermedades. En el caso del cáncer hereditario, el uso de estas innovadoras técnicas ha supuesto un verdadero hito, marcando un punto de inflexión en su prevención y diagnóstico.
En el transcurso de la V Jornada Interhospitalaria de Unidades de Consejo Genético en Cáncer Hereditario, celebrada en Madrid y organizada por la Sección de Cáncer Hereditario de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y el Instituto Roche, se han revisado los beneficios y las limitaciones de estas técnicas y se han expuesto ejemplos concretos de su aplicabilidad clínica. Y es que como ha recomendado Jaime del Barrio, Director General del Instituto Roche, “hemos de incorporar ya esta información y estos procesos al plano de la gestión y sostenibilidad de nuestro Sistema Nacional de Salud y al del manejo de la salud del individuo y de la sociedad”. En este foro se ha subrayado que la implantación de esta tecnología ya no se puede demorar más, tanto para su uso en investigación como a nivel clínico. Para Carmen Guillén, coordinadora de la Sección de Cáncer Hereditario de la SEOM, “las metodologías de alto rendimiento, en especial la NGS, están cambiando el escenario actual de diagnóstico y tratamiento de la mayor parte de las enfermedades y adquiere especial relevancia en el cáncer hereditario, en el que ya no sólo es importante el diagnóstico y el tratamiento, sino también la prevención”.
Para Javier García-Planells, director científico del Instituto de Medicina Genómica (Imegen),”el hecho de poder obtener un número muy elevado de secuencias al
mismo tiempo eleva significativamente el rendimiento a un menor coste”. Desde el punto de vista de la investigación, la secuenciación masiva de genes es ya una herramienta imprescindible. “La gran capacidad de estas tecnologías para generar datos genómicos va a incrementar significativamente la información genética asociada al cáncer que disponemos en la actualidad”, ha afirmado. De la misma opinión es Alberto Cascón, investigador del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, quién asegura que estos recursos “sirven para identificar nuevos genes y componentes genéticos asociados a cánceres hereditarios, nuevos biomarcadores o nuevas variantes polmórficas que incrementarán el rendimiento diagnóstico de las técnicas y su precisión, así como la identificación de nuevos fármacos y su optimización terapéutica”. A su juicio, “para poder avanzar en la investigación del cáncer hereditario necesitamos la NGS, no podemos ya prescindir de ella”.
Por otra parte parte, a nivel diagnóstico, “el desarrollo de estas tecnologías nos está permitiendo actualmente abordar el análisis de un mayor número de genes y mutaciones a unos costes más reducidos”, ha recalcado García-Planells. Por otra parte, la mayor capacidad de análisis de datos está posibilitando un diagnóstico genético de enfermedades asociadas a un gen extremadamente grande o a varios genes (por ejemplo, la ataxia telangiectasia o la esclerosis tuberosa), cuyo estudio era muy limitado debido a su elevado coste y que, ahora, con estas nuevas tecnologías, tiene un precio asumible.
Pero, como cualquier nueva tecnología, la NGS todavía presenta algunas limitaciones para su uso extensivo a nivel diagnóstico. Entre estas dificultades que limitan actualmente su aplicación diagnóstica, los expertos reunidos en este foro señalan su todavía reducida sensibilidad comparada con la secuenciación de Sanger (actual
goldstandard en secuenciación), el excesivo volumen de datos genómicos obtenidos, la dificultad en la interpretación de los resultados y la obtención de un gran número de resultados inesperados o no solicitados por el paciente. Sin embargo, como reconoce García-Planells, “el desarrollo de estrategias capaces de compensar estas deficiencias (como la ultrasecuenciación dirigida) puede optimizar el uso de la tecnología NGS en situaciones concretas, como el cáncer hereditario u otras enfermedades heterogéneas o multigénicas, obteniéndose importantes beneficios clínicos”.
Pero la utilidad de estos recursos de secuenciación masiva está estrechamente ligada a su calidad. Por eso, resulta imprescindible aclarar si son válidos analíticamente (sensibilidad, especificidad y límites de detección) y clínicamente (rendimiento diagnóstico), así como si son útiles a nivel clínico. Igualmente, es obligatorio que sean ética y legalmente aceptables. Como consejos prácticos, García-Planells apunta que “se debe contar con un informe de validación en el que queden definidos los parámetros óptimos para su aplicación clínica”. Además, añade,“los informes de resultados deben indicar la tecnología utilizada, cualquier desviación de los parámetros óptimos, regiones de interés no representadas o con cobertura no óptima, y se debe proceder a la comparación con las técnicas goldstandard (frente a la secuenciación de Sanger)”. A juicio de este experto, “una vez identificadas las debilidades de nuestra tecnología, si las hay, deberán ser compensadas, o si no es posible, al menos descritas con claridad en las especificaciones técnicas de la aplicación diagnóstica”.
La evolución de este proceso en nuestro país todavía está en una fase muy incipiente, a pesar de que hay una presión comercial relevante en este campo. Al tratarse de una tecnología tan novedosa y que requiere de una gran especialización, resulta difícil separar lo que se hace en España de lo que se hace en el resto de países, principalmente europeos; sin embargo, reconoce García-Planells,“existen distintas velocidades o exigencia entre los distintos países europeos a la hora de su aplicación práctica”. Con todo, ya hay muchos ejemplos exitosos en España con el uso clínico de tecnología NGS. En concreto, en esta reunión, Conxi Lázaro, coordinadora de la Unidad de Diagnóstico Molecular del Programa de Cáncer Hereditario del Instituto Catalán de Oncología (ICO), mostró algunos de los progresos alcanzados en su centro con el uso de un secuenciador de ADN de última generación que permite acceder a la innovación genómica. Empleando el sistema de sobremesa GS Junior, de Roche, han podido amplificar y secuenciar un número relevante de amplicones (conjunto de moléculas de ADN idénticas, resultado de una reacción en cadena de la polimerasa) para conseguir una agilización en la obtención de resultados genéticos con la misma calidad que utilizando secuenciación Sanger. Así, en el ICO se ha utilizado esta plataforma para hacer la secuenciación de genes BRCAs (implicados en el cáncer hereditario de mama y ovario), confirmándose una reducción de los costes de secuenciación, una optimización de los recursos, una mejora en la sensibilidad y una disminución del tiempo de espera para la obtención de los resultados.
Pero también esta potente tecnología plantea algunas controversias éticas y legales. En este sentido, Carlos Romeo Casabona, director de la Cátedra Interuniversitaria de Derecho y Genoma Humano de la Diputación Foral de Bizkaia (Universidad de Deusto, Universidad del País Vasco), ha señalado algunos de los aspectos de interés ético de la secuenciación masiva del genoma, asegurando que “la secuenciación masiva del genoma humano plantea problemas éticos y legales de magnitud”. Tal y como expuso en esta jornada, “la secuenciación completa del genoma de cada individuo ofrece un mayor y mejor conocimiento de genes deletéreos y su incidencia en futuras enfermedades, potenciando también la medicina predictiva, preventiva y personalizada”. Pero, por otro lado, “aporta y aportará todavía más en un futuro próximo una ingente información sobre predisposición a ciertas enfermedades (disponibilidad en los hospitales o en los centros de diagnóstico de una abrumadora información sensible) que debe ser adecuadamente tratada y gestionada, siendo necesario tener un especial celo en su protección frente a accesos no autorizados”.
En cualquier caso, según Romeo Casabona, “no es necesaria una nueva normativa para esta nueva realidad, sino que se debe revisar y adaptar la existente”. Además, este jurista defiende que “la secuenciación masiva se someta a los principios de proporcionalidad y pertinencia, ya que de ellos se derivaría la restricción en algunos casos”, aconsejando que “se definan ya los accesos y usos aceptables de la secuenciación completa del genoma humano”.
