ENTREVISTA/ “Hemos conseguido obtener entre un 15 y un 20% más de pacientes que seleccionamos mejor que antiguamente con KRAS solo”

br

r.c. Madrid | jueves, 05 de diciembre de 2013 h |

Cincuenta oncólogos expertos en cáncer colorrectal metastásico (CCRm) de toda España se pusieron en enero de este año a trabajar en un volumen recopilatorio de la historia del tratamiento médico de esta patología. Previsto para su publicación en mayo o junio, los importantes avances presentados en ASCO y ESMO obligaron a incluir un nuevo capítulo, el 21, para poder recoger unos descubrimientos que sugieren incluso un cambio en la práctica clínica.

Pregunta. ¿Qué novedades en CCRm incluye este capítulo 21 del libro “Historia del cáncer colorrectal metastásico”?

Respuesta. La primera novedad es que la determinación de las mutaciones de baja frecuencia del RAS optimiza el tratamiento con anti-EGFR. Hasta ahora, solo analizábamos KRAS, por lo que sabíamos que los pacientes con mutaciones en KRAS no se benefician de un tratamiento con un anti-EGFR. Y ahora lo que se ha hecho es ampliar a NRAS y estudiar más exones, lo cual “refina” cuáles son los pacientes que se van a beneficiar más del tratamiento. Así, a partir de los ensayos clínicos PEAK, Prime y FIRE-3 y de otros análisis que se están haciendo en el momento actual del estudio Opus y posiblemente del estudio Crystal, realmente ha cambiado la ficha técnica de los fármacos anti-EGFR. Hoy es obligado hacer la determinación del RAS global para todos los pacientes. Además, estos pacientes que tienen RAS mutado no solo no se van a beneficiar, sino que pueden ir peor si se les trata con un anti-EGFR. Realmente RAS es un biomarcador negativo, es decir, lo que hace es decirnos qué paciente no debemos tratar. Y lo que hemos conseguido ahora es obtener entre un 15 y un 20 por ciento más de pacientes que seleccionamos mejor que antiguamente cuando solo hacíamos el análisis de KRAS.

P. Decía que es “obligada” la determinación del RAS global en pacientes con CCRm. ¿Es ya una obligación o quieren que lo sea?

R. De momento, para un anti-EGFR como panitimumab ya es obligado por ficha técnica. Para el otro anti-EGFR, cetuximab, hay una recomendación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) de que todos los países adopten ese cambio en la ficha técnica, pero todavía no se ha producido. Pero se calcula que se producirá en diciembre de este año, así que habría cambio en la ficha técnica de ambos fármacos.

P. El último estudio que se presentó en ESMO, el Fire-3, con cetuximab, no cumplió su objetivo primario (la tasa de respuesta), pero sí los secundarios…

R. El estudio Fire-3 tiene dos aspectos. Uno es el que ya hemos comentado, que llega a las mismas conclusiones que el estudio Prime y el estudio Peak acerca de que hay que hacer un refinamiento de los marcadores. Y previamente en ASCO se habían presentado los datos clínicos del Fire-3 sobre la comparación entre folfiri+cetuximab frente a folfiri+bevacizumab. En él, al fracasar los pacientes con el tratamiento de primera línea, se cruzaban y recibían el tratamiento que no habían recibido en primerea línea (los pacientes con cetuximab y folfiri, al progresar recibirían bevacizumab y viceversa). Este estudio en fase III tenía como objetivo primario la tasa de respuesta, pero podía haber tenido como objetivo primario la supervivencia libre de progresión (SLP) o la supervivencia global (SG), que suele ser lo normal en un estudio en esta fase. La sopresa es que, si bien el objetivo primario no se cumple porque las respuestas son similares en ambas ramas, al analizar exclusivamente los pacientes que podían ser evaluados, entonces sí se encuentra una diferencia en la respuesta, que es mayor en la rama de cetuximab. El segundo punto es que la SLP sí es similar, pero en la SG sí se observa una diferencia en favor de aquellos pacientes que comenzaron con el anti-EGFR, cetuximab. Entonces la cuestión es si podemos considerar un estudio positivo cuando lo que se buscaba era otra cosa y si los datos son suficientes para poder cambiar la práctica clínica. Las diferencias en SG presentadas en ASCO fueron de 3,5 meses pero, cuando se hace el refinamiento y se analiza todo el RAS, la diferencia llega a los 7,5 meses, lo cual es una diferencia muy notable. Para mí es un estudio muy importante, ya que establece la posibilidad de que la secuencia de anti-EGFR seguida de bevacizumab es mejor que la contraria. A esto hay que añadir también el estudio Peak que, si bien es más pequeño (fase II) y es más difícil sacar conclusiones, también sugiere exactamente lo mismo. Ahora hay que esperar al estudio americano Calgb 8045, que se va a presentar en mayo de 2014 en Chicago y que va a comparar en una población muy importante de pacientes los dos fármacos, cetuximab y becavizumab, en combinación con folfox o folfiri, para ver qué ocurre.

P. ¿Tiene alguna hipótesis que explique el porqué es más efectivo un anti-EGFR en primera línea de tratamiento?

R. Todo esto son elucubraciones, pero podría ser porque los anti-EGFR inducen una respuesta más profunda o porque a la semana 8 de tratamiento producen una respuesta más importante que con bevacizumab o porque la duración de la respuesta es distinta con un anti-EGFR que con bevacizumab. Después, puede haber también una serie de razones biológicas como que los pacientes que no reciben en primera línea un anti-EGFR desarrollen mutaciones en RAS, por lo que sería mejor darles cuanto antes un anti-EGFR, o por el efecto rebote de mayor angiogénesis y un crecimiento más rápido del tumor que se puede producir al suspender un tratamiento con un anti-EGFR. Todo esto hay ahora que demostrarlo.

P. ¿Qué falta para admitir definitivamente este cambio en la práctica clínica habitual?

R. Si el estudio americano Calgb 8045 que se presentará en 2014 en ASCO da los mismos resultados que el estudio Fire-3, yo creo que los clínicos vamos a tener claro que la secuencia de anti-EGFR previa es indudablemente mejor. Y eso cambiaría la práctica clínica. Pero este ensayo tampoco es un estudio de secuenciación, ya que eso es muy complicadoa al ser necesarios muchos más pacientes. Aunque sí hay un ensayo clínico francés que utiliza muchas líneas de tratamiento y que va a tratar de secuenciarlas para ver cuál es la mejor segunda línea de tratamiento. Pero este es un estudio muy inicial todavía del que no tendremos datos hasta dentro de mucho tiempo.