Los xenoinjertos derivados de pacientes (patient derived xenografts, PDX) que comenzó realizando Manuel Hidalgo, director de la Unidad de Investigación Clínica en Tumores Gastrointestinales del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), durante su estancia en la Johns Hopkins entre 2001 y 2002, supusieron en su día una auténtica revolución y hoy día ya se usan en muchas partes del mundo. Pero estos PDX, además de las indudables ventajas que supone lograr la replicación de un tumor humano en un modelo murino, también tienen algunas limitaciones como que “es un animal externo que carece de sistema inmune, el estroma que se forma es murino y no humano, la vascularización a nivel subcutáneo es distinta y muchas veces estos tumores no desarrollan metástasis porque no da tiempo dada la corta vida media de los ratones”, señala Hidalgo.
Por eso, durante la segunda edición del ‘CNIO Frontiers Meeting: Nuevas tendencias en el desarrollo de fármacos antitumorales’, Hidalgo destacó los dos grandes retos que existen actualmente en este campo. En el primero de ellos, la creación de modelos con el sistema inmune humano reconstituido para que sirvan también como modelos en inmunoterapia, el CNIO está trabajando actualmente con Ignacio Melero, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de Navarra, en la introducción del tumor del paciente junto con componentes de su sistema inmune en el ratón inmunodeprimido de forma simultánea. El problema aquí, señala Hidalgo, es que “el sistema inmune del paciente reconoce al ratón como extraño y se crea una enfermedad de injerto contra huésped que, si no tratamos como un trasplante de médula ósea, provoca la muerte del ratón”. El segundo reto es no realizar avatares sino avatoides, es decir, “intentar hacer crecer los tumores de los pacientes en estructuras artificiales tridimensionales”, explica este investigador, ya que ello pemitiría reducir los tiempos, abaratar los costes y no usar tantos animales.
Cáncer de páncreas
Además, durante el encuentro, Sunil R. Hingorani, del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, de Seattle, presentó resultados preliminares en cáncer de páncreas con una enzima, la hialuronidasa pegilada, capaz de degradar un componente esencial del estroma: el ácido hialurónico, al tiempo que reduce mucho la presión intersticial del tumor y favorece el flujo sanguíneo y la circulación del fármaco. Unos resultados “muy interesantes”, en opinión de Hidalgo, que se suman a otra investigación española con un inhibidor de la vía Notch, dencizumab, que ha demostrado tasas de respuesta objetiva de entre el 60 y el 70 por ciento en pacientes con cáncer de páncreas en fases iniciales, si bien ahora queda conocer el tiempo hasta la progresión. Una actualización de estos datos se presentarán en el próximo Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO).
Otro de los temas de debate fue el de los inhibidores de la vía PI3K, una vía que se encuentra alterada en más de la mitad de los pacientes con cáncer y en la que, a pesar de la investigación y de que ya hay fármacos como everolimus y temsirolimus aprobados, “su eficacia todavía no es la deseada”, apuntó Josep Tabernero, director del Instituto de Oncología del Vall d’Hebron, quien destacó que el reto está en descubrir cuál es la mejor manera de inhibir esta vía (si ser muy selectivo o no, si inhibir a varios niveles, si es mejor inhibir esta vía en combinación con otras…). En cuanto al tipo de inhibidores, Tabernero destacó dos estudios con inhibidores alfa de PI3K, BYL719 y GDC-0032, que han demostrado buenos resultados en cáncer de mama, endometrio o colon, entre otros.
Asimismo, también se está investigando para contestar a la pregunta de si es necesario inhibir esta vía de forma distinta según el tipo de tumor y para evitar las resistencias adquiridas.
