R. C. Madrid | viernes, 15 de enero de 2016 h |

Trabajó durante más de cinco años en Reino Unido investigando sobre melanoma y desde 2014 trabaja en el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH (Alicante) como investigadora postdoctoral en el grupo de la doctora Ángela Nieto y, próximamente, se incorporará con un contrato Ramón y Cajal en este mismo centro. Se trata de Berta López Sánchez-Laorden, quien además es directora de Formación de la red profesional de Científicos Retornados a España (CRE), cuyo objetivo es contribuir a mejorar el sistema de I+D español.

Pregunta. ¿Cuáles son las conclusiones más relevantes del trabajo Ultraviolet radiation accelerates BRAF-driven melanomagenesis by targeting TP53, en el que participó durante su carrera en Reino Unido?

Respuesta. Una de las únicas causas que se relacionaban con la aparición del melanoma era la exposición al sol, aunque el mecanismo por el que se producía no se conocía. Usando ratones transgénicos (susceptibles al melanoma porque expresan una variante de la proteína BRAF que, generalmente, está mutada en el 50 por ciento de los melanomas cutáneos), comprobamos que la exposición a radiación ultravioleta (en una dosis equivalente a la que se obtiene bajo el sol) aceleraba la formación e incrementaba el número de melanomas. Además, secuenciamos el ADN de los tumores inducidos por radiación ultravioleta y encontramos mutaciones en P53 —un supresor tumoral que se considera como el guardián del genoma—. Eso quiere decir que la radiación ultravioleta induce mutaciones en P53 para que no pueda cumplir su papel y por eso se produce el tumor. Además, este trabajo, publicado en Nature, también mostraba que el protector solar (protección 50) retrasaba la aparición de melanoma pero no protegía totalmente y se seguían formando más melanomas en las zonas expuestas a radiación ultravioleta que en las no expuestas.

P. ¿En qué porcentaje se retrasaba la aparición de melanoma?

R. Digamos que la crema solar no es suficiente para proteger del melanoma, protege contra otros efectos dañinos de la radiación ultravioleta como rojeces o envejecimiento cutáneo pero aunque se utilice crema no hay que exponerse al sol durante horas. La conclusión es que hay que usar cremas de protección solar ya que protegen parcialmente de la aparición de melanoma pero que no son tan efectivas como el hecho de utilizar prendas de ropa para cubrirse o no exponerse al sol.

P. En otros trabajos que publicó también habla de las resistencias a fármacos, ¿cuáles son sus investigaciones en este campo?

R. Cuando comencé a trabajar en melanoma hace unos años en el laboratorio dirigido por Richard Marais en Londres, se publicaron los primeros resultados de los inhibidores de BRAF en pacientes de melanoma. Estos fármacos tenían muy buen efecto y aumentaban la supervivencia, sin embargo, había muchos pacientes que desarrollaban resistencias a estos fármacos muy rápido. En el laboratorio, nos dedicamos a estudiar cuáles podrían ser los mecanismos que inducen resistencia. Por ejemplo, encontramos que había células que se volvían resistentes a vemurafenib porque expresaban mayor cantidad del receptor EGFR. Y mostramos que para bloquear esas resistencias e inhibir el crecimiento de tumores se podía hacer combinación con inhibidores de BRAF y de EGFR.

P. ¿Dar el inhibidor de BRAF y luego un anti EGFR o ambos a la vez?

R. A la vez. Además, encontramos que usando únicamente dasatinib, un inhibidor de la proteína SRC podíamos bloquear tanto el crecimiento como la metástasis de estas células de melanoma. Aparte, también encontramos que estas células de melanoma que se volvían resistentes, resultaban ser las que invadían más, eran más metastásicas. En el laboratorio del profesor Marais, se había descrito previamente que cuando le suministras un inhibidor de BRAF a células que tienen mutado RAS o receptores tirosin quinasa como EGFR, se produce una hiperactivación de la vía de la ERK que promueve el crecimiento de los tumores. Lo que observamos en un estudio paralelo es que si a células que tienen mutado RAS les das inhibidores de BRAF también se vuelven más metastásicas. Esto es importante porque muchas de las resistencias a los inhibidores de BRAF se producen por mutaciones en RAS o incluso algunos tumores primarios son heterogéneos y pueden tener células con mutaciones en BRAF y otras con mutaciones en RAS. Por lo tanto, estos resultados podrían explicar por qué pacientes que son resistentes intrínsicamente o que se vuelven resistentes al inhibidor de BRAF, tras el tratamiento, pueden presentar un gran número de metástasis muy rápidamente después de desarrollar esta resistencia. Sin embargo, si combinábamos inhibidor de BRAF con el de MEK inhibíamos el aumento de metástasis en ratones, lo que apoyaba el uso de esta combinación en la clínica antes de que esta estuviera aprobada. Hay que tener en cuenta que estas investigaciones se realizaron en el año 2012 y 2013 y ha habido grandes avances en el campo del melanoma desde entonces, incluyendo el uso de la inmunoterapia.

P. También habla de mecanismos de metástasis…

R. Sí, nada más llegar al laboratorio en 2008 comencé investigando el mecanismo por el que la proteína BRAF mutada, induce metástasis en melanoma. Esto ocurre porque BRAF mutado promueve la reducción de los niveles de la fosfodiesterasa PDE5 lo que induce la contractilidad de las células y aumenta invasión y metástasis. Además, PDE5 es la diana de Viagra y un estudio realizado en Estados Unidos en 2014, confirmó que hay una correlación entre mayor riesgo de melanoma y el uso de Viagra.

P. ¿En que consiste su trabajo desde que volvió a España en 2014?

R. Actualmente, trabajo en el laboratorio de Ángela Nieto en el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH y estoy centrada en descubrir cuáles podrían ser las señales que regulan la colonización metastásica. Para formar metástasis las células tienen que abandonar el tumor primario, entrar en los vasos sanguíneos para dispersarse y posteriormente salir de estos por un proceso denominado extravasación, con el fin de colonizar otros órganos. Tras la extravasación, algunas células pueden permanecer dormidas o empezar a crecer para formar el tumor secundario o la metástasis. Yo estoy interesada en conocer las señales provenientes del medioambiente que rodea las células extravasadas y que inducen su crecimiento. Todo esto con el fin de descubrir cómo podríamos bloquear este proceso y crear nuevas terapias antimetastáticas.

Usando dasatinib podíamos bloquear el crecimiento y la metástasis de las células de melanoma”

Si se empleaba
el inhibidor de BRAF con el inhibidor de MEK el aumento de metástasis se inhibía”