El receptor de folato se ha convertido en un objetivo potencial en Oncología, en especial en cáncer de ovario, como relata a GACETA MÉDICA Andrés Poveda, coordinador médico del Área Clínica de Oncología Ginecológica del Instituto Valenciano de Oncología, y responsable del área de tumores ginecológicos y sarcomas del Servicio de Oncología Médica del centro, además de presidente del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario.
Pregunta: Los tumores que sobreexpresan receptor de folato proliferan rápidamente y son más resistentes. ¿Se considera ya un marcador de mal pronóstico?
Respuesta: Hemos visto en modelos en líneas celulares que la disminución de los niveles del receptores de folato alfa disminuye la proliferación celular, y que su elevación la aumenta. Sabemos que este receptor no está presente en ausencia de cáncer, y por inmunohistoquimia hemos visto que hasta el 90 por ciento de los cánceres de ovario o endometrio los expresan. Además, análisis retrospectivos indican que en el tumor primario está expresado de una manera más baja, en un 15-20 por ciento de los casos. Pero en situación de recaída tumoral, está en más del 70 por ciento. Aunque pudiera considerarse un biomarcador pronóstico, el objetivo de la investigación actual se centra en ver si podemos definirlo como un biomarcador predictivo de respuesta. Todavía no podemos considerarlo como tal, porque aunque hay datos de fase II, estamos pendientes de validarlo en un ensayo posterior.
P:¿Está presente en otros tumores?
R. Sí, también lo hallamos en tumores de mama, cerebro, pulmón, riñón, cabeza y cuello. Quizá estamos hablando de expresión del receptor de folato alfa por encima del 50 por ciento en todos estos tumores.
P:¿Se puede inhibir su acción de forma farmacológica?
R: Hay un estudio, que es el que ha justificado que siga investigándose esa diana, que conjugaba vintafolide, que combina folato con un agente citotóxico (vinblastina), en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada (PLD), versus la PLD sólo. La diferencia en supervivencia libre de recaída fueron notables para la combinación, y sobre todo para las pacientes que expresaban receptor de folato en el 100 por cien de las células. En ellas, la disminución del riesgo de progresión era superior al 60 por ciento. Ese es el estudio que dio pie a desarrollar los estudios en fase III.
P:Los expertos señalan que diagnosticar el cáncer de ovario en etapas precoces es difícil debido a que los marcadores tumorales no son específicos…
R: Actualmente no hay una recomendación estándar, no existe un programa como en mama o en cáncer de cuello de útero. El marcador más usado es el CA-125 y, en combinación con la ecografía, se ha tratado de ver si puede ser un sistema de diagnóstico precoz suficientemente rentable desde el punto de vista médico como para aplicarlo. La realidad es que no está establecido todavía, porque el marcador CA-125 se eleva también por otras causas que no son cáncer de ovario, como por ejemplo en procesos inflamatorios, en endometriosis, en el embarazo, en pancreatitis, cuando hay cualquier cirugía de membrana… Entonces, no tenemos un marcador específico para diagnóstico precoz de cáncer de ovario.
P: En cáncer de ovario, hay un arsenal terapéutico en investigación que incluye antiangiogénicos e inhibidores de PARP, PI3K y MEK. ¿Cómo valora los resultados?
R: El consenso de Vancouver, que se publicó en 2011 y se actualiza cada cuatro años en cáncer de ovario, ya marcaba que las dianas más prometedoras actualmente o con más desarrollo eran antiangiogénicos e inhibidores de PARP, y otras dianas que se tenían en cuenta porque venían en camino eran los receptores de folato y los inhibidores de PI3K y MEK. En este sentido, tenemos resultados ya publicados de antiangiogénicos, creo que cinco fármacos diferentes, y todos han sido positivos para supervivencia libre de recaída. Pero hay que remarcar que ninguno ha mostrado un biomarcador de predicción de respuesta, esto sería lo que falta con los antiangiogénicos. Con inhibidores de PARP, también tenemos resultados y ahí sí que contamos con una diana para la selección de los pacientes.
P:¿El tratamiento personalizado empieza a materializarse en ovario?
R: Creo que sí, estamos en la era del inicio del tratamiento personalizado en cáncer de ovario. El Atlas del genoma publicó, para casos de cáncer de ovario seroso de alto grado, que hasta el 50 por ciento de los casos tienen trastornos en la vía de recombinación homóloga, es decir, que son tumores sensibles a platino, y en muchos casos, sensibles a inhibidores de PARP. Por eso tenemos resultados tan aparentemente impresionantes en las publicaciones con estas moléculas que actúan sobre una diana específica. Con los receptores de folato, hemos identificado un sistema de imagen para detectar cuántos receptores tiene el tumor, y sabemos que hasta en el 40-50 por ciento de los casos, todas las lesiones marcan receptores de folato positivos y son las que responderán al tratamiento antirreceptor de folato.
P. Su área de especialización también abarca sarcomas. ¿Qué avances destacaría en este ámbito?
R. Creo que el GIST ha sido el modelo, es el primer tumor que tuvo una diana identificada, y en el que ha funcionado un tratamiento contra ella, imatinib. En el resto de sarcomas, se está trabajando de manera coordinada desde el Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS), pero aún no hay tratamientos personalizados definidos.
70%
Hasta un 70 por ciento de los tumores de ovario y endometrio que recidivan presentan expresión del receptor de folato alfa, mientras que en los tumores primarios su existencia es inferior, en un 15-20 por ciento de los casos, según se ha comprobado en ensayos retrospectivos. El tratamiento con vintafolide disminuye el riesgo de progresión en un 60 por ciento en mujeres que expresaban este receptor en el 100 por cien de las células tumorales.
En la actualidad no existe ningún biomarcador específico para el diagnóstico precoz de cáncer de ovario, ya que el CA-125, al que se recurre habitualmente, también se eleva por otras causas como la pancreatitis o el embarazo.
