Investigadors del Programa d’Epigenètica i Biologia del Càncer (PEBC) de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (Idibell) han descobert que el gen TBC1D16 és el principal responsable de la cascada de fenòmens que dóna lloc a la metàstasi en els melanomes.
Com explica Manel Esteller, director de l’estudi, han comparat “dos tipus de mostres, és a dir, mostres de tumors primaris i de metàstasis de cada pacient per veure les diferències. I el tret comú que hem trobat és que el gen TBC1D16 està activat en les metàstasis”. Els investigadors no anaven a buscar l’expressió d’aquest gen, sinó que van analitzar tots els gens. Van trobar diferències en l’expressió d’alguns gens, però el que més canviava era el gen TBC1D16. De tota manera, “sí que sabia que aquest gen té un paper molt important en la pell, perquè està regulat per un factor que també regula la melanina”.
En les cèl·lues sanes i en els tumors primaris, aquest gen no està actiu perquè la metil·lació de l’ADN bloqueja la seva expressió. En canvi, la desmetil·lació permet l’activació del gen. Malgrat que no se sap del cert perquè es produeix la desmetil·lació, Esteller assenyala que “es podria deure a l’acció del sol, de la mateixa manera que sabem que el tabac provoca canvis en la metil·lació de l’ADN”.
Aquest gen, explica Esteller, el que fa és regular l’activitat d’altres gens que estan per sota d’ell, “sobretot dos oncògens, BRAF i MEK, que, així, són més actius i ajuden al fet que els tumors es propaguin”. És per això que el gen TBC1D16 es considera, doncs, una de les causes principals de la metàstasi en melanomes. “Si s’agafen cèl·lules de melanoma que no són metastàtiques, i es toca aquest gen, es tornen metastàtiques. I en cèlu·lules metastàtiques de melanoma, inhibir el gen fa que el càncer no generi més metàstasi”, diu Esteller.
De tota manera, aquest expert puntualitza que, malgrat la rellevància del gen en la proliferació dels tumors, “podria haver-hi altres causes que encara no s’han descobert i que explicarien la metàstasi en els melanomes”.
Opcions terapèutiques
Actualment, no hi ha cap fàrmac que actuï directament inhibint l’expressió del gen TBC1D16. “Malgrat que això seria ideal”, afirma Esteller. Però sí que hi ha fàrmacs que són inhibidors de BRAF i MEK i que estan en desenvolupament per als melanomes. El grup d’Esteller ha provat la combinació de fàrmacs que inhibeixen BRAF i MEK “en cèl·lules tumorals de melanoma i en tumors humans en models animals, i hem vist clarament que els fàrmacs inhibeixen la cascada terapèutica”. Fent servir només un dels dos inhibidors, “també s’inhibeix la cascada metastàtica, però si es combinen els dos l’efecte es més important”.
D’altra banda, Esteller explica que no en tots els pacients amb melanoma metastàtic hi ha activitat dels oncògens BRAF i MEK. “L’activitat de tots dos es produeix en un 70 per cent dels pacients”. En el mateix estudi, els investigadors van afegir un tercer fàrmac, un inhibidor d’EGFR, en tumors que pertanyen al 30 per cent on n’hi ha aquesta activitat dels dos oncògens. I van veure que aquesta estratègia ajuda a inhibir la metàstasi.
Esteller afegeix que ara volen incorporar el gen TBC1D16 com a biomarcador en els assajos que s’estan fent amb inhibidors de BRAFi MEK, “per entendre millor perquè alguns pacients responen a aquests fàrmacs”.
