El Grupo de Telómeros y Telomerasas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por María Blasco, ha demostrado que la inhibición de una de las proteínas que forman parte del complejo protector de los telómeros (las estructuras que protegen los extremos de los cromosomas), en concreto TRF1, es capaz de parar el crecimiento de tumores de pulmón que expresan KRAS y carecen del supresor tumoral p53. Pero, como señala Paula Martínez, una de las autoras del estudio, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, “la estrategia de atacar a una proteína esencial para que la célula se divida es universal, por lo que creemos que podría ser usada en otros tumores”.
Si bien es cierto que hace ya años que se conoce el papel de los telómeros en la muerte celular —en células sanas, estos telómeros se van acortando conforme la célula se va dividiendo hasta que se produce la apoptosis o muerte celular; en células tumorales, estos telómeros no se acortan nunca porque se activa la enzima telomerasa, lo que las hace inmortales—, hasta ahora no se había intentado esta estrategia por miedo a los posibles efectos secundarios.
Lo que sí se lleva intentando desde hace más de diez años es la inhibición de la telomerasa pero, por el momento, esto no es eficiente hasta que los telómeros son muy cortos, un tiempo inaceptable en la mayoría de los casos, además de que “no todas las células son susceptibles de ese tratamiento”, explica Martínez.
De ahí la hipótesis de atacar una de las seis shelterinas que protegen los telómeros, en concreto TRF1, esencial para la replicación del ADN telomérico y, por tanto, para la vida. Demostrado ya en células sanas, la pregunta que se hizo este equipo de investigadoras es si esto sería eficaz en células tumorales.
Así, mediante métodos genéticos en el laboratorio, Martínez y sus compañeras comprobaron que, al expresar el gen KRAS, los modelos de ratón con deleción de TRF1 no desarrollaban tumores de pulmón, a diferencia de los ratones que sí tenían TRF1. Posteriormente, se procedió a la elección, mediante screening químico de la librería del CNIO, de dos fármacos capaces de inhibir esta proteína. El que finalmente se utilizó, ETP-47037 —el otro fármaco aún necesita mejoras en su pH y propiedades farmacocinéticas—, de administración oral, confirmó los resultados ya vistos por métodos genéticos. “Cuando al ratón se le daba el vehículo, sin el fármaco, el tumor doblaba su tamaño en una semana”, apunta Martínez.
Pocos efectos secundarios
En cuanto a los temidos efectos secundarios, esta investigadora señala el “sorprendente” resultado favorable. “Hicimos deleción de TRF1 condicional en un organismo adulto y fuimos capaces de bajar la expresión de TRF1 en aproximadamente un 30 por ciento sin apreciar cambios o efectos nocivos por esta reducción”, enfatiza. Aunque reconoce ciertos efectos “esperables” en órganos como el intestino, la piel o la sangre, que continúan dividiéndose durante toda la vida del individuo, Martínez destaca su no incompatibilidad con la vida y lo compara con otros tratamientos en uso como la quimioterapia.
