Si bien investigaciones previas ya habían demostrado que es el incremento de la inhibición neuronal el mecanismo que subyace a los déficits cognitivos presentes en ratones a los que se les induce neurofibromatosis de tipo 1, hasta ahora se desconocía el mecanismo patofisiológico causante de estos déficits. De ahí la importancia de la investigación presentada por un equipo del Departamento de Neurociencias del Centro Médico de la Univesidad Erasmus, en Rotterdam, durante el 16º Congreso Europeo de Neurofibromatosis, celebrado entre el 4 y el 7 de septiembre en Barcelona.
En concreto, estos investigadores han identificado el canal HCN1, modulado por nucleótidos cíclicos tipo 1 y activado por hiperpolarización, como una posible proteína intermemebrana capaz de interactuar con el gen NF1 causante de la neurofibromatosis. Además, estos científicos han encontrado también un canal HCN atenuado y un aumento concomitante de la excitabilidad de las neuronas inhibidoras en ratones con NF1 +/- y NF19 A-/ 9a- que carecen de la isoforma del exón 9a de NF1.
En ambos modelos, este equipo holandés ha comprobado que la lamotrigina, utilizada habitualmente en el tratamiento de la epilepsia y en la prevención de los episodios depresivos en trastorno bipolar de tipo I, consigue evitar los déficits cognitivos —trastornos del lenguaje, trastornos del aprendizaje, cierto grado de retraso mental o trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)— en neurofibromatosis de tipo 1.
Una vía de investigación “muy prometedora” en la que se está abordando además “cada una de las manifestaciones clínicas de la enfermedad”, subraya Ignacio Blanco, coordinador del Programa de Asesoramiento y Genética Clínica del Hospital Germans Trias i Pujol de Barcelona, pero ante la que hay que ser “muy cautos”, ya que estos resultados están todavía en fase preclínica. Sobre el inicio de una fase clínica, Ype Elgersma, encargado de presentar los resultados, ha señalado que quieren empezar “pronto” con estos ensayos que no solo incluirán la medida de indicadores cognitivos, sino también indicadores de plasticidad cerebral usando estimulación magnética transcreaneal.
Una de las investigaciones más recientes que se van a presentar en el Congreso es la de Eric Legius, del Departamento de Genética Humana de la Universidad de Lovaina, en Bélgica. Recién publicado en Nature, este estudio muestra la relación “inesperada”, tal y como señalan los propios investigadores, que existe entre el complejo represor Polycomb 2 (PRC2), el gen NF1 y la proteína Ras.
Así, por un lado, PCR2 tiene efectos oncogénicos en muchos tipos de tumores y el estudio demuestra —en modelos genómicos, celulares y murinos— la función de supresión tumoral de SUZ12, perteneciente al complejo PRC2, “en cooperación” con mutaciones de NF1. Esta supresión tumoral se produce sobre todo, apunta Conxi Lázaro, del Instituto Catlán de Oncología (ICO), en melanoma y en gliomas. Además, NF1 es el encargado de codificar Ras. De ahí que, al no tener los tumores malignos provocados por la neurofibromatosis tipo 1 ninguna copia correcta de este gen NF1, la vía RAS se encuentre activada. Un complejo mecanismo epigenético que podría servir de base para una posible estrategia terapéutica basada en este mecanismo y que, tal y como señalan los investigadores en su abstract, podría ser “usada para una variedad de tumores”.
En los próximos meses, los organizadores del Congreso esperan poder tener ya una guía nacional de manejo clínico de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2. Para ello, se organizó una jornada de trabajo durante el Congreso en la que se debatió sobre los diferentes aspectos del borrador de esta guía, que se envió a los profesionales el pasado mes de julio. Hasta ahora, no exisitía ningún documento de este tipo.
