Lucía Barrera Enviada Especial a Orlando | lunes, 07 de diciembre de 2015 h |

Uno de los temas que ha estado más presente en el 57 Congreso de la Asociación Americana de Hematología (ASH) ha sido la terapia génica, que podría posicionarse como una nueva opción en aquellos pacientes con enfermedades graves que no tienen otras opciones terapéuticas y dependen de las transfusiones de sangre de por vida o de un trasplante de células madre. Así, mientras que en otro tiempo se ponía el foco en la toxicidad y la susceptibilidad de los tratamientos, que en algunos casos eran peores que la enfermedad, hoy en día los esfuerzos se centran en demostrar la seguridad y la eficacia a largo plazo en varias de estas patologías.

Los estudios presentados durante el congreso muestran los avances de la terapia génica lentiviral, en la línea de que un material genético sano llegue a la célula a través de un virus no transmisible. En concreto, parece que las más prometedoras podrían estar relacionadas con las células T con receptores quiméricos antigénicos modificados (CAR-T), si bien, aún es pronto para comprobar su efectividad a largo plazo.

De este modo, un estudio presentado en ASH representa el primer ensayo usando células inmunes del donante para prevenir un cáncer después de un trasplante de células madre. Parte de la hipótesis de que una infusión de células inmunes del donante genéticamente modificadas podría erradicar la enfermedad progresiva después de trasplante de células madre en pacientes con malignidades en células B, que incluye tipos de leucemia y linfoma no Hodgkin. Los investigadores del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, plantearon un ensayo clínico en el cual las células T del donante fueron modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR). Estas células están programadas para reconocer CD19, una proteína que se sitúa en la superficie de muchas de las células , y entonces atacan la célula diana. De este modo, aquellos pacientes que experimentaron un resurgimiento de las malignidades en células B después de un trasplante recibieron una única infusión de células CAR T sin administrar quimioterapia u otras terapias. Ocho de cada 20 pacientes presentaron remisiones, incluyendo seis completas y dos parciales. Los datos de respuesta fueron más altos en aquellos pacientes con leucemia linfocítica aguda, con cuatro de cinco pacientes con remisión completa. La remisión completa más larga supera los 30 meses en un paciente con leucemia linfocítica crónica. Además, ningún paciente desarrolló enfermedad injerto contra huésped después de la infusión de las células. Los investigadores consideran, por tanto, que administrar CAR T células del donante anti-CD19 es un método prometedor para el tratamiento de las malignidades en células B que se producen tras trasplante.

Por otro lado, un prometedor estudio demuestra resultados preliminares en un primer ensayo en humanos usando células inmunes propias genéticamente modificadas para erradicar el mieloma múltiple (MM). En esta investigación en fase I, también del Instituto Nacional del Cáncer, los investigadores extrajeron células T de pacientes y las modificaron para que expresaran un anti-BCMA CAR de manera que reconociera y matara las células del mieloma. Los pacientes recibieron un ciclo de quimioterapia antes de que se infusionaran sus propias células. Once pacientes con MM avanzado con una media de siete terapias fallidas participaron en el ensayo. Un mes después de la administración, los dos pacientes tratados con el nivel de dosis más alto mostraron las respuestas anti-cáncer más fuertes. Un paciente logró una rigurosa completa remisión en los dos meses siguientes al tratamiento. El otro paciente tuvo un mieloma indetectable en médula ósea pero no alcanzó el estado de completa remisión. De los seis pacientes tratados con las dosis más bajas, uno experimentó una corta remisión parcial de dos semanas y otras cinco la enfermedad permaneció estable. Dos pacientes con la segunda dosis más alta mantuvieron la enfermedad estable y un paciente obtuvo una muy buena respuesta parcial. Respecto a los efectos adversos, los pacientes con dosis altas experimentaron síndrome de liberación de citoquinas. Las toxicidades fueron similares a las observadas en pacientes con leucemia tratados con similares terapias.

Eliminar las transfusiones en Beta-Talasemia

El estudio americano Northstar muestra, de hecho, datos de seguimiento en pacientes con beta-talasemia que pueden prescindir de una transfusión de sangre tras recibir la terapia lentiviral. En concreto, los investigadores han desarrollado la LentiGlobina BB305, que usa un virus no transmisible para entregar un gen HBB que funciona a las células madre productoras de sangre del paciente. Los investigadores plantearon que la producción de hemoglobina de estas células madre modificadas pueden reducir o eliminar la necesidad de trasfusiones de sangre en pacientes con beta-talasemia mayor. Este ensayo en fase I/II estudió si usando LentiGlobina BB305 para introducir un completo funcionamiento del gen de la hemoglobina en las células madre del paciente era seguro y efectivo. Hasta el 28 de octubre, 13 pacientes transfusión dependientes con esta patología habían recibido la terapia. El gen modificado está en todos los pacientes y produce correctamente hemoglobina. De los nueve pacientes que fueron tratados hace más de seis meses, cinco están libres de transfusiones, incluyendo a los tres pacientes tratados hace más de un año. Estos pacientes tenían mutaciones genéticas HBB que estaban asociadas con una reducción, pero no con una ausencia total de la función de la producción de hemoglobina. Los otros cuatro pacientes han reducido las transfusiones pero no han conseguido eliminarlas completamente. Estos pacientes tienen dos copias de un tipo específico de HBB conocida como beta 0. Sin embargo, todos demostraron una reducción en el volumen de transfusiones que van del 33 por ciento al 100 por cien.

Reconstruir el sistema inmune

Otros dos estudios mostraron resultados en el uso de un vector lentiviral para reconstruir el sistema inmune de los pacientes que sufren de dos enfermedades raras de la sangre: el Síndrome de Wiskott-Aldrich y la llamada enfermedad del niño burbuja (síndrome de inmunodeficiencia combinada severa). El primero de ellos, un estudio italiano en fase I/II, plantea si modificar las propias células madre del paciente con el correcto gen WAS podría mejorar las complicaciones severas asociadas con esta patología. Hasta octubre, ocho pacientes han sido tratados una media de dos años, todos los pacientes estaban vivos después de una mediana de seguimiento de tres años después del tratamiento. Además, seis pacientes experimentaron una marcada reducción de la tasa de infecciones severas y sangrados después del tratamiento.

Respecto al síndrome del niño burbuja, cuyo tratamiento de elección es un trasplante de células madre de un hermano donante compatible o bien de un padre que puede salvar la vida del paciente pero no restablecer su sistema inmune, mejorando la inmunidad de las células T pero no corrigiendo B ni la destrucción natural de las células inmunitarias, por lo que se necesita un tratamiento de por vida con inmunoglobulina. Los investigadores de este estudio presentando en ASH pretendían demostrar que una combinación de terapia génica que inserte una forma normal del gen IL2RG en las propias células del paciente y el uso acondicionado de la médula en dosis bajas para mejorar el injerto de las propias células madre del paciente restauraría tanto la inmunidad de la célula B como la producción de anticuerpos. De esta manera, extrajeron células madre de los pacientes y enviaron un gen normal IL2RG a las células a través de un vector lentiviral. Las células madre se reimplataron en los pacientes después de una baja dosis de quimioterapia bulsufán para acondicionar la médula. El estudio incluyó a cinco pacientes de entre 23 y 10 años de edad. Los dos pacientes mayores con más media de seguimiento incrementaron el porcentaje de células inmunes con los genes correctos, específicamente en células T, B y NK y la restauración de la producción de anticuerpos. Este es el primer estudio en pacientes mayores con esta patología y los resultados muestran que esta línea puede solventar el fallo en de los trasplantes de células madre y reconstruir el sistema inmune.