Catedrático de Medicina de la Universidad de Navarra, Jesús María Prieto, el Premio Nacional de Investigación en Medicina 2014, ha sido durante años el director científico del Departamento de Medicina Interna de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) y el director del Área de Hepatología del Centro de Investigación de Medicina Aplicada (CIMA) de la CUN. Experto en este campo, Prieto habla con GACETA MÉDICA, entre otras cosas, de los últimos avances en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).
Pregunta. ¿Qué significa para usted recibir un Premio Nacional de Investigación a toda una trayectoria?
Respuesta. Es una gran satisfacción y un honor, pero quiero señalar que es el premio al esfuerzo de muchas personas de la CUN y el CIMA que han trabajado de forma conjunta durante muchos años (y continúan haciéndolo) en el difícil pero apasionante campo de la investigación médica traslacional en el área de las enfermedades hepáticas. Solo a partir de un trabajo en equipo se puede avanzar en este terreno en donde han de intervenir investigadores básicos y clínicos de distintas especialidades para poder diseñar y llevar a los pacientes tratamientos innovadores para procesos carentes de terapias satisfactorias como la cirrosis hepática, el hepatocarcinoma avanzado o las enfermedades monogénicas hereditarias que afectan al hígado.
P. Con más de 400 publicaciones a sus espaldas, debe ser difícil elegir una de ellas. Pero, ¿cuáles cree, a su juicio, que son las que más impacto han tenido?
R. Es difícil elegir, pero sí que hay algunas que me parecen de especial interés. En 1991, en el New England Journal of Medicine, publicamos el papel del TGFbeta en la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C, un hallazgo que tuvo repercusión para entender el proceso de evolución a cirrosis. Por aquellas fechas, en un trabajo en Gastroenterology, mostramos que la hormona IGF-1, además de ejercer efectos anabolizantes sistémicos, tenía un papel en la homeostasis tisular del hígado, reduciendo la inflamación y la fibrosis y mejorando la función hepática. Estos hallazgos fueron confirmados años después en un trabajo en Hepatology en el que comunicamos que la terapia génica con IGF-1 era capaz de inducir la reversión de la cirrosis experimental, apuntando a un posible uso de este tratamiento en cirrosis humana. Más recientemente, demostramos en diversas publicaciones que, en pacientes con hepatocarcinoma, es posible transducir los nódulos tumorales con vectores adenovirales codificantes de moléculas estimulantes de respuesta inmune antitumoral, lo que ha abierto el campo a nuevos desarrollos en la terapia génica del cáncer primario y metastásico del hígado. Por último, en los 90, publicamos varios trabajos indicando que los pacientes con cirrosis biliar primaria tenían un defecto en el transporte de bicarbonato a bilis que podía jugar un papel nuclear en la patogenia de esta enfermedad. Y aún más recientemente, en un trabajo en Journal of Experimental Medicine, pusimos de manifiesto el potente efecto hepatoprotector de la cardiotrofina-1 y las posibles aplicaciones terapéuticas que ello comporta.
P. Con cientos de estudios con interferón y ribavirina en VHC a sus espaldas, ¿qué opina de la revolución que han supuesto fármacos como sofosbuvir, simeprevir o daclatasvir?
R. Efectivamente, la profundización en la estructura y función de las distintas proteínas virales ha permitido la síntesis de antivirales directos de alta efectividad y buena tolerancia como son el inhibidor de NS5B sofosbuvir, la antiproteasa simeprevir y el inhibidor de NS5A daclatasvir. La combinación de sofosbuvir con simeprevir o daclastavir administrados por vía oral durante 12 semanas, en ausencia de interferón (ITF) y ribavirina (RBV), es capaz de eliminar la infección en mas del 90 por ciento de los pacientes. Esto es una revolución que hace vislumbrar el fin del VHC en cuanto estos fármacos puedan llegar a la generalidad de los pacientes.
P. Algunos expertos abogan todavía por el uso, en algunos casos (número de plaquetas elevadas, paciente joven, F2…), del uso de RBV en combinación con alguno de estos nuevos antivirales. ¿Está de acuerdo con esto?
R. Hay pacientes jóvenes no cirróticos que podrían recibir ITF junto con RBV más sofosbuvir o simeprevir durante 12 semanas con una alta tasa de respuesta y un coste más asequible. La guía de la AEEH esta elaborada por personas de gran experiencia y hay que atender a sus criterios, que sin duda han de marcar la pauta a seguir. Coincido con la opinión de otros expertos en que los pacientes F4 y F3, los que tienen patologías asociadas al VHC (crioglobulinemia, por ejemplo) y los trasplantados con recurrencia de la infección deben ser los primeros en recibir estos fármacos en pautas sin ITF.
P. Existe también una vacuna para la hepatitis C en investigación, coordinada por la Universidad de Oxford, que parece actuar activando los linfocitos T CD4 y CD8. ¿Qué opina? ¿Cree que la llegada de los nuevos antivirales paralizará la investigación en terapias de este tipo o, por el contrario, estas se sumarán al arsenal terapéutico?
R. Una vacuna universal profiláctica contra la hepatitis C no es posible por el coste y no creo que sea necesaria. Con los antivirales directos, la vacunación terapéutica para la hepatitis C ha perdido actualidad.
P. Se habla mucho de la hepatitis C, pero poco de la B. Existe una vacuna, pero ¿qué opciones hay para aquellos pacientes ya infectados y no respondedores a los tratamientos actuales?
R. Es urgente implementar los programas de vacunación profiláctica universal en todo el mundo, en especial en países de Europa Occidental, África y Asia. En las personas ya infectadas los tratamientos con entecavir o tenofovir son altamente eficaces, con una bajísima tasa de aparición de resistencias. El problema es que pocas veces inducen seroconversión a anti-HBs y, por tanto, deben ser administrados de modo indefinido con el alto coste que ello comporta. Hacen falta nuevas aproximaciones terapéuticas para inducir seroconversión y eliminación de la infección. Es un campo de enorme interés para la investigación médica hepatológica en estos momentos en que la hepatitis C parece que ya pronto puede ser vencida.
P. Hay estudios que prevén la desaparición del VHC en 2030, si se toman las medidas adecuadas. ¿Y la B?
R. Coincido en pensar en que dentro de unos años, con el abaratamiento y generalización de los antivirales directos, la hepatitis C podrá llegar a ser erradicada. La B costará mas tiempo.
Hay jóvenes no cirróticos que podrían recibir ITF y RBV más SBV o SMP durante 12 semanas”
Son necesarias aproximaciones nuevas para inducir seroconversión y eliminar hepatitis B”
