genética/ Un estudio con participación española cambia el paradigma genético

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Estudian tres regiones no codificantes con mutaciones asociadas a DM2 y obesidad

Tras ver la función reguladora demuestran que los genes son distintos a los descritos

| 2010-01-08T16:20:00+01:00 h |

El caso más interesante de todo el trabajo internacional, que ha descubierto que algunas asociaciones entre genes y enfermedades dadas por ciertas podrían ser erróneas, lo supone el del gen FTO, según revela el científico del CSIC José Luis Gómez Skarmeta. Este gen se encuentra más cerca (a una o dos megabases de distancia) que el gen IRX3. “Pero, como la lesión asociada a diabetes tipo II y obesidad estaban dentro de un intrón de FTO, los estudios anteriores concluyeron que FTO era el acertado”, asegura el científico.

Sin embargo, “nosotros demostramos que las regiones reguladoras que hay alrededor de esas lesiones dan patrones de expresión característicos del gen IRX3 y no del gen FTO”, dice. De esta forma, y tras realizar un análisis funcional y disminuir la función de IRX3 en pez cebra, encontraron un fenotipo asociado a la diabetes. “Por lo que ése es el gen que está afectando a la diabetes tipo II y a la obesidad y no FTO como se había descrito anteriormente, a pesar de que la lesión está en el intrón de FTO”, asevera.

irene fernández

Madrid

Un cambio de paradigma se aproxima a la forma de identificar y asociar las diferentes mutaciones del ADN a ciertas enfermedades. Hasta ahora, se había asumido que las mutaciones que afectaban a regiones no codificantes (no codifican ninguna proteína) afectaban a la función del gen más cercano a ellas, y no se había tenido en cuenta el papel regulador de muchas de estas regiones. Pero, una investigación internacional, con participación del Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, demuestra que esto no siempre es así, y podría tirar por tierra estudios de los últimos años al comprobar que muchas de las identificaciones podrían ser erróneas.

La clave de la investigación (publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciencies), que ha durado tres años y medio, radica en la genómica comparativa, usada para alinear los genomas de distintos vertebrados, así como las técnicas bioinformáticas, tal y como describe a GM José Luis Gómez Skarmeta, uno de los investigadores perteneciente al CSIC, en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo. “Gracias a este análisis observamos las regiones reguladoras cerca de la lesión”, continúa.

En concreto, se centraron en estudiar tres regiones genómicas no codificantes (los genes del ADN no codificante suponen un 95 por ciento del total del ADN) con mutaciones asociadas a diabetes tipo II (DM2) y obesidad. La conclusión fue consecuente: al menos, en dos de los casos, las mutaciones afectan en realidad a genes distintos de los descritos.

En dos de las regiones que, por su cercanía a regiones reguladoras, se asociaban a los genes CDKAL1 y FTO, y otra más a HHEX e IDE, se ha observado que, en realidad, los genes candidatos a estar controlados por éstas son HHEX, IRX3 y SOX4, en lugar de CDKAL1, FTO e IDE, respectivamente. “Ahora pensamos —asegura el investigador— que casi un 10 por ciento de las asociaciones entre mutaciones, genes y enfermedades podrían estar mal asignadas”.

Potencial regulador

En todos los vertebrados hay regiones no codificantes altamente conservadas. Y, “muchas tienen potencial regulador, como se demostró en ensayos anteriores con transgénesis que hicimos”, afirma Skarmeta. Por eso, lo importante es observar esas regiones no codificantes que regulan cuándo, dónde y cómo se activan los genes.

Ésta es la primera vez que se demuestra que la genómica comparativa puede ayudar a discernir entre dos genes. Porque “los estudios previos cayeron en el mar no codificante y asignaron los genes sin vínculos reales, sin hacer un análisis que demostrara que esa región afectaba a ese gen en particular, sino que lo postularon por lógica, por cercanía”, cerciora.

Ahora, “se seguirán buscando las lesiones del genoma por el fallo de asociación—manifiesta—, pero se deberá tener cuidado al asignar un gen diana de esas lesiones”.

El grupo de Skarmeta ya está analizando otras regiones genómicas, como las del cáncer colorrectal (con la vía BBP), la sordera y las displasias ectodérmicas. “Nos ha costado mucho publicar este trabajo porque afecta a estudios anteriores, pero debe suponer una fuerte revisión de la literatura existente”, concluye.