Ante el reto de avanzar en el análisis
de la heterogeneidad intratumoral

El descubrimiento de que el cáncer no es una enfermedad única y que, por ejemplo, el cáncer de mama se puede dividir en varios subtipos, abrió el camino hace unos años para la personalización de los tratamientos. Ahora, el siguiente paso podría ser el análisis de la heterogeneidad intratumoral. Éste ha sido uno de los principales debates de la conferencia sobre la medicina personalizada del cáncer organizada por el Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del Cáncer de Badalona (Barcelona).

Como explica Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Instituto Clínic de Hematología y Oncología del Hospital Clínic de Barcelona, desde hace unos años se analizan los tumores “realizando una media de las mutaciones que se hallan en una masa tumoral, pero este tipo de análisis no permite saber en qué porcentaje de las células se encuentra una determinada mutación y qué células la tienen y qué células no”.

Hoy en día, gracias a las técnicas de secuenciación masiva, “ya se empieza a analizar y secuenciar células individuales”, añade este experto. Éste es un factor clave para analizar la heterogeneidad de los diferentes clones que puede haber en un tumor. Un tumor está compuesto de células que se van dividiendo, explica Prat. Unas mueren y otras no. Hay una célula que es la de inicio y que representa a la mayoría de las células, que son sus clones. “Pero éstas pueden mutar hasta tal punto de convertirse en algo diferente”, señala Prat. Hay tumores que presentan un único tipo de clones porque las “hijas se parecen mucho a él”. En cambio, en algunos tumores hay diferentes tipos de clones. Por tanto, mayor heterogeneidad intratumoral.

Artículo en ‘Nature’

Precisamente, en 2014 la revista Nature publicaba un artículo sobre los resultados de una investigación en la que se habían analizado células individuales de un tumor. Prat cuenta que “en una muestra de tumor de cáncer de mama triple negativo, los científicos observaron que había varios tipos de clones”. Es decir, grupos de células con diferentes mutaciones. Esto puede explicar, apunta Prat, “por qué los tumores triple negativo son tan agresivos. Es probable que un fármaco ataque al 20 por ciento de las células que forman parte de la familia de un clon en el que hay determinadas mutaciones, pero que sea inocuo para otros clones porque las mutaciones son diferentes”.

Este tipo de análisis tan preciso se está realizando a nivel experimental en cáncer de mama y en otros tumores, como los renales. Las implicaciones para el diagnóstico y el posterior tratamiento pueden ser muy relevantes, ya que permitiría afinar mucho más las terapias. “Sería un paso muy importante para el tratamiento personalizado del cáncer”, considera Prat. Ya no habría que ceñirse únicamente a una clasificación del tipo de tumor, sino que se podría realizar un análisis del “mosaico clonal” del tumor en concreto de un paciente. En opinión de Prat, “el futuro del tratamiento del cáncer podría pasar por el estudio de la heterogeneidad intratumoral”.

Inhibición combinada de c-RAF y Cdk4

Por su parte, Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), anunció que su grupo va iniciar un trabajo para “estudiar la inhibición combinada de la vía de la quinasa c-RAF y la de las proteínas Cdk4” en diferentes tumores. Concretamente, inhibirán genéticamente estas vías en ratones con el objetivo de “comprobar si se produce un efecto terapéutico aditivo o sinergístico”.

Esta nueva aproximación se basa en trabajos previos realizados por Barbacid en ambas vías que han mostrado resultados prometedores. En uno de ellos, los resultados mostraban que, “gracias a la inhibición de la quinasa
c-RAF mediante manipulación genética, los tumores de pulmón se detienen o crecen muy poco en ratones”. A juicio de este experto, hay tumores que son muy agresivos, como el de páncreas o el adenocarcinoma, “que no se van a poder curar con un solo fármaco que actúe en una única vía”. De ahí este nuevo ensayo, comenta Barbacid, para inhibir conjuntamente c-RAF y Cdk4.

Inhibidores de Myc

Otro de los temas más relevantes de la conferencia fue la posibilidad de inhibir la proteína Myc, que “se encuentra en todos los tipos de tumores ya que se halla presente en todas las células”, como señala Manuel Perucho, director del Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del Cáncer. Hasta ahora, prácticamente se había descartado inhibir esta proteína porque se suponía que, al hacerlo, “se causarían efectos indeseables en otras células aparte de las tumorales”, añade Perucho. Pero, como señala Rafael Rosell, especialista del Instituto Catalán de Oncología, “varios grupos de investigación están realizando avances importantes para inhibir Myc. Seguramente, de aquí a la práctica clínica solo quede un paso muy corto”.

Uno de esos grupos es en el que participa Laura Soucek, jefa de Modelización de Terapias Antitumorales en Ratones del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).”Nuestro grupo ha sido el primero en demostrar que se puede inhibir Myc sin causar efectos catastróficos”, asegura. El grupo de esta investigadora ha desarrollado la terapia génica Omomyc. “Se trata de un péptido muy grande, formado por 90 aminoácidos, que, a pesar de su tamaño, tiene la capacidad de penetrar hasta el núcleo de las células tumorales”, indica.

De momento, han aplicado por vía intranasal este péptido a ratones con cáncer de pulmón y han observado que “reduce la proliferación de las células tumorales y el volumen de los tumores en una semana”. Estos resultados se presentaron en el mes de enero durante el congreso “Myc: from biology to therapy”, organizado por la American Association for Cancer Research. Asimismo, añade esta experta, “los tejidos normales lo han eliminado 24 horas después de su administración y solo queda en los tumorales”. También están trabajando para desarrollar una nueva formulación que permita la administración del péptido por otras vías y para otros tumores. Soucek comenta que el péptido puede traspasar la barrera hematoencefálica y que la administración intranasal tendría la gran ventaja de que “es muy poco invasiva”.