Los factores purinérgicos y su relación con los procesos de neurodegeneración y neuroregeneración han centrado el Simposio Internacional ‘Fronteras purinérgicas: de la ciencia básica a los retos clínicos’, organizado por la Fundación Ramón Areces con el objetivo de “explorar qué otras posibilidades hay de tratamiento farmacológico, de detección o de conocimiento de ciertas patologías”, tal y como ha explicado María Teresa Miras, catedrática de Biología y Bioquímica Molecular de la Universidad Complutense de Madrid (UCM).
Y precisamente dentro de este “mundo purinérgico”, como lo llama la propia Miras, se han encontrado vías de señalización que podrían modular el acúmulo de placas de amiloide, una de las principales características de la enfermedad de Alzheimer. “Empezamos a ver que podemos hacer que no se formen tan deprisa e incluso que, una vez formadas, se reduzcan o desaparezcan poco a poco”, asegura la también presidenta de la Real Academia Nacional de Farmacia.
En concreto, esta investigadora destacó durante el Simposio el papel del receptor de nucleótidos P2Y2, que favorece el procesamiento de la proteína precursora de amiloide de manera que no se generen “trocitos” que puedan convertirse posteriormente en agregados de estas placas de beta-amiloide. “Esto ha sido un cambio muy significativo porque ya permite tener un elemento de juego”, subrayó.
Pero este no es el único receptor en juego en Alzhéimer ni la única patología en la que los factores purinérgicos podrían tener un importante papel. La inhibición del receptor P2X7 o “señalizador de la muerte” (como lo llaman algunos científicos), además de favorecer la no aparición de las placas de amiloide, también es beneficioso en el tratamiento de algunas epilepsias refractarias y en neuroinflamación.
Un descubrimiento que pone por tierra algunos conceptos que se suponían ya bien definidos y separados conceptualmente como los de neurodegeneración versus neuroregeneración y los de enfermedad neurodegenerativa versus enfermedad adquirida como consecuencia de un golpe por ejemplo. “Hemos visto que hay una serie de mecanismos comunes y estamos muy sorprendidos”, subraya Miras, que se muestra al mismo tiempo contenta porque, si bien todavía no existen compuestos basados en estos receptores aceptados para el tratamiento , sí existen numerosos ensayos tanto en cultivos celulares como en modelos murinos que “confirman que esas dianas son válidas”.
Esclerosis múltiple
El receptor P2X7 también jugaría un papel clave en el daño que se produce tanto en el tejido nervioso del cerebro como en el de la médula espinal en esclerosis múltiple (EM), a juzgar por un trabajo presentado durante el Simposio por Carlos Matute, director científico del Centro Vasco de Neurociencia Achucarro. En él, estos investigadores observaron cómo este receptor producía la muerte de los oligodendrocitos, las células encargadas de producir el envoltorio de los axones, la mielina. Y, precisamente a raíz de este daño, los axones empiezan a conducir peor el impulso nervioso y se retrasa la comunicación nerviosa, surgiendo entonces los síntomas característicos de la EM.
Además, el equipo de Matute también ha conseguido demostrar que este mismo proceso de muerte de neuronas y de oligodendrocitos también ocurre de la misma manera en procesos cerebrales tales como ictus, hemorragia u oclusión de alguna arteria.
De momento, estos ensayos han sido realizados en cultivos celulares, en modelos murinos e incluso en tejido humano postmortem, comprobando en todos estos casos el papel de P2X7. Además, este equipo de científicos también ha analizado muestras de sangre de pacientes comprobando que “existen cambios en los genes que codifican estos receptores asociados a la enfermedad”, asegura Matute.
Enfermedad de Huntington
Las primeras evidencias, allá por 2004, de que la estimulación de P2X7 inducía apoptosis o muerte celular es lo que llevó a un equipo de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), liderado por José Javier Lucas, a intentar probar que este receptor estaba aumentado en Huntington. Una hipótesis que validaron en 2009 en pacientes con estadíos avanzados de la enfermedad, que mejoraron con el tratamiento a ocho semanas con inhibidores de P2X7 tanto en sintomatología (dejaron de perder masa muscular) como en coordinación motora. El problema surgió al intentar confirmar estos efectos beneficiosos en pacientes con estadíos tempranos de Huntington, en los que no se apreció siquiera un retraso en la aparición de síntomas con este mismo tratamiento. “Llegamos a la conclusión de que, más que corregir alteraciones electrofisológicas, lo que estábamos haciendo era atenuar los procesos de muerte neuronal y neuroinflamación”, subraya Lucas, que tiene ahora una nueva hipótesis entre manos: quizás el fármaco no actuó sobre las alteraciones electrofisiológicas porque no consiguió atravesar la barrera hematoencefálica.
“La ciencia nunca está cerrada y cuando está cerrada se pudre”. Así de tajante se muestra María Teresa Miras, catedrática de Biología y Bioquímica Molecular de la Universidad Complutense de Madrid, cuando se le pregunta acerca de la colaboración en investigación. Prueba de ello es que Miras no solo colabora con centros nacionales como el de Biología Molecular Severo Ochoa, sino que también tiene contacto y colabora estrechamente con grupos alemanes y norteamericanos, además de con un grupo irlandés especializado en epilepsia. “No se pueden poner murallas al conocimiento, es relativamente absurdo”, sentencia Miras, que colabora también con José Javier Lucas, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en enfermedad de Huntington. Todo un entramado colaborativo en el que también participa Carlos Matute, director científico del Centro Vasco de Neurociencia Achucarro, que “intercambia” herramientas de investigación, muestras de animales modificados genéticamente e incluso simplemente ideas con otros laboratorios de investigación en EM.
